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sexta-feira, 5 de março de 2021
Ensaio cruzado randomizado de uma dieta cetogênica modificada na doença de Alzheimer
O metabolismo da energia cerebral é prejudicado na doença de Alzheimer (DA), que pode ser atenuada por uma dieta cetogênica. Conduzimos um estudo cruzado randomizado para determinar se uma dieta cetogênica modificada de 12 semanas melhorou a cognição, a função diária ou a qualidade de vida em uma clínica hospitalar de pacientes com DA.
Métodos
Nós aleatoriamente designamos pacientes com diagnósticos clinicamente confirmados de DA a uma dieta cetogênica modificada ou dieta usual suplementada com diretrizes de alimentação saudável com baixo teor de gordura e os inscrevemos em um ensaio cruzado de dois períodos, de fase única, cego para avaliador períodos de tratamento, separados por um período de washout de 10 semanas). Os desfechos primários foram alterações médias dentro de cada indivíduo na escala Addenbrookes Cognitive Examination - III (ACE-III), estudo AD Cooperative - Activities of Daily Living (ADCS-ADL) inventário e questionário Quality of Life in AD (QOL-AD) ao longo 12 semanas. Os desfechos secundários consideraram mudanças nos fatores de risco cardiovascular e efeitos adversos.
Resultados
Foram randomizados 26 pacientes, dos quais 21 (81%) completaram a dieta cetogênica; apenas uma retirada foi atribuída à dieta cetogênica. Durante a dieta cetogênica, os pacientes alcançaram cetose fisiológica sustentada (nível médio de beta-hidroxibutirato em 12 semanas: 0,95 ± 0,34 mmol / L). Em comparação com a dieta normal, os pacientes com dieta cetogênica aumentaram seus escores ADCS-ADL médios dentro de cada indivíduo (+ 3,13 ± 5,01 pontos, P = 0,0067) e QOL-AD (+ 3,37 ± 6,86 pontos, P = 0,023); a ACE-III também aumentou, mas não significativamente (+ 2,12 ± 8,70 pontos, P = 0,24). As alterações nos fatores de risco cardiovascular foram em sua maioria favoráveis e os efeitos adversos foram leves.
Conclusões
Este é o primeiro estudo randomizado a investigar o impacto de uma dieta cetogênica em pacientes com diagnósticos uniformes de DA. Altas taxas de retenção, adesão e segurança parecem ser alcançáveis com a aplicação de uma dieta cetogênica modificada de 12 semanas para pacientes com DA. Em comparação com uma dieta normal suplementada com diretrizes de alimentação saudável com baixo teor de gordura, os pacientes com dieta cetogênica melhoraram nas funções diárias e na qualidade de vida, dois fatores de grande importância para pessoas que vivem com demência.
Registro de teste
Este estudo está registrado no Registro de Ensaios Clínicos da Austrália e Nova Zelândia, número ACTRN12618001450202 . O julgamento foi registrado em 28 de agosto de 2018.
Introdução
Apesar dos extensos esforços para prevenção e remediação, a demência continua sendo uma prioridade urgente de saúde pública, afetando mais de 50 milhões de pessoas em todo o mundo [ 1 ]. A maioria das pessoas com demência tem a doença de Alzheimer (DA), um distúrbio que resulta caracteristicamente em declínio cognitivo e funcional progressivo [ 2 ]. Os cuidados de suporte continuam sendo a base do tratamento e novas estratégias são necessárias.
O metabolismo da energia cerebral é prejudicado na DA. Em comparação com controles saudáveis, as pessoas com DA apresentam níveis mais baixos de sinalização de insulina no cérebro e menos receptores de insulina no cérebro, culminando em resistência à insulina no cérebro [ 3 , 4 ]. Os estudos PET demonstram uma deficiência de 20–25% no metabolismo da glicose cerebral [ 5 ]. Os neurônios da DA também apresentam diminuição do número de mitocôndrias, muitas das quais apresentam redução do ciclo do ácido cítrico e da atividade da cadeia respiratória, culminando na diminuição da produção de energia [ 6 ].
As dietas cetogênicas podem, teoricamente, mitigar o metabolismo energético cerebral prejudicado na DA, levando à melhora da cognição, função diária ou qualidade de vida. As dietas cetogênicas são dietas com alto teor de gordura e baixo teor de carboidratos que mudam o corpo para o metabolismo da gordura. Os neurônios não podem metabolizar as gorduras diretamente, mas o fígado as converte em cetonas, que podem servir como uma importante fonte de energia dos neurônios [ 7 ]. Durante uma dieta ocidental típica, a concentração da cetona primária do sangue, beta-hidroxibutirato, fornece menos de 5% das necessidades de energia do cérebro e sua concentração no sangue raramente excede 0,5 mmol / L. Em contraste, uma dieta cetogênica induz um estado de “cetose fisiológica” em que o beta-hidroxibutirato fornece uma maior contribuição para o metabolismo energético do cérebro e sua concentração sanguínea excede 0,5–0,6 mmol / L. [ 8, 9 ] Em comparação com a glicose, as cetonas produzem mais energia por unidade de oxigênio [ 10 ]. O metabolismo da cetona cerebral permanece normal na DA e pode potencialmente compensar a resistência à insulina do cérebro e o metabolismo da glicose deficiente [ 11 ]. As dietas cetogênicas também regulam positivamente a biogênese das mitocôndrias e induzem a expressão de genes associados ao ciclo do ácido cítrico e à cadeia respiratória, aumentando assim a produção de energia dos neurônios [ 12 ].
Até o momento, dois ensaios clínicos examinaram os efeitos sintomáticos de uma dieta cetogênica na DA. Um estudo de braço único examinou o impacto de uma dieta cetogênica de 12 semanas em 15 pacientes com DA [ 13 ]. Os 11 participantes melhoraram seus escores cognitivos, mas a falta de um grupo de controle significou que fatores contribuintes adicionais não puderam ser excluídos. Um segundo ensaio clínico randomizado em andamento forneceu dados preliminares sobre o impacto de uma dieta Atkins modificada de 12 semanas versus uma dieta recomendada em 14 pacientes com comprometimento cognitivo leve ou DA [ 14 ]. Os pacientes mais aderentes melhoraram seus escores de memória, mas a adesão geral foi apenas razoável e a função não melhorou.
Com base nisso, conduzimos um estudo cruzado randomizado para determinar se uma dieta cetogênica modificada de 12 semanas era bem tolerada e melhorava a cognição, a função diária ou a qualidade de vida em um hospital de pacientes com DA.
materiais e métodos
Design de teste
Este foi um ensaio clínico cruzado randomizado de dois períodos, cego para avaliador, conduzido no Waikato Hospital, um hospital terciário em Hamilton, Nova Zelândia. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Revisão de Pesquisa de Consulta Waikato Maori e Comitê de Ética em Saúde e Incapacidade da Nova Zelândia.
Os pacientes e parceiros do estudo participaram de uma visita de triagem em julho de 2019 e uma visita de instrução de dieta em agosto de 2019. Em setembro de 2019, os pacientes foram randomizados (alocação 1: 1) para uma dieta cetogênica modificada (dieta de intervenção) ou sua dieta usual suplementada com baixo orientações para alimentação saudável de gorduras e receitas opcionais (dieta controle). O desenho cruzado especificou dois períodos de tratamento de 12 semanas separados por um período de washout de 10 semanas, durante o qual os pacientes retomaram sua dieta habitual (alterações cognitivas induzidas por uma dieta cetogênica na DA retornaram à linha de base após 1 mês) [ 13 ]. Para cada período de tratamento, as avaliações foram feitas na linha de base, semana 6 e semana 12.
Pacientes
O julgamento foi anunciado em jornais e organizações regionais de demência. Os voluntários participaram de uma visita de triagem de 2 horas que incluiu uma descrição do ensaio, histórico médico, avaliação dos critérios diagnósticos atuais para provável DA [ 2 ], escala de classificação da gravidade da demência [ 15 ], questionário de consentimento informado de DA (com a palavra "medicamento" substituído por "dieta") [ 16 ], escala de depressão geriátrica (forma abreviada) [ 17 ], escala de isquemia de Hachinski [ 18 ], cálculos de índice de massa corporal e (assumindo capacidade de consentimento) consentimento informado por escrito do paciente e do parceiro de estudo.
Os pacientes elegíveis tinham 50 a 90 anos de idade, satisfizeram os critérios NINCDS-ADRDA revisados para provável DA (confirmado por um neurologista ou geriatra), tiveram uma pontuação na escala de classificação da gravidade da demência <19, um índice de massa corporal> 18,5 e um estudo de coabitação parceiro disposto a (pelo menos parcialmente) participar de uma dieta cetogênica. Os critérios de exclusão incluíram depressão moderada ou grave (pontuação na escala de depressão geriátrica> 8), doença cerebrovascular substancial (pontuação na escala de isquemia de Hachinski> 4), uma mudança na dose do inibidor de acetilcolinesterase nas últimas 6 semanas e um distúrbio médico ou psiquiátrico concomitante considerado provável a criar dificuldade em completar o julgamento. Os pacientes também tiveram exames de sangue recentes (dentro de 1 ano) (contagem de células, eletrólitos, creatinina, função hepática, hormônio estimulador da tireoide, B12,
Dietas
Após a triagem, os pacientes elegíveis e parceiros do estudo participaram de uma visita de instrução de dieta de 1 hora e foram mostrados como usar um monitor de glicose no sangue e cetona (beta-hidroxibutirato) de cortesia (FreeStyle Neo, Abbott Diabetes Care, Whitney, Reino Unido), completar um 3 - registro alimentar de um dia (dois dias de semana, um dia de fim de semana) e seguir os planos de dieta. O sangue foi coletado para a genotipagem da apolipoproteína E.
Ambos os planos de dieta continham diretrizes, espaço para registrar os níveis diários de glicose e cetona no sangue (para dormir) e receitas (para planos completos, consulte Material Suplementar) Os pacientes com dieta cetogênica foram instruídos a comer todas as refeições do plano (a menos que participassem de um evento social, caso em que o conselho de refeição foi dado), com várias opções de receita fornecendo uma proporção média de macronutrientes de 58% de gordura (26% saturado, 32 % não saturado), 29% de proteína, 7% de fibra e 6% de carboidrato líquido por peso. Os principais constituintes da dieta foram vegetais verdes, carnes, ovos, nozes, sementes, cremes e óleos naturais. O plano de dieta "usual" continha receitas opcionais com baixo teor de gordura, de acordo com as diretrizes de alimentação saudável da Nova Zelândia, fornecendo uma proporção média de 11% de gordura (3% saturada, 8% não saturada), 19% de proteína, 8% de fibra, e 62% de carboidratos líquidos em peso. Os constituintes foram principalmente vegetais verdes e raízes, carnes, legumes, grãos inteiros e frutas. Ambas as dietas foram complementadas por um multivitamínico diário (Multivitamínico e Mineral Boost,
Randomização e cegamento
Após a estratificação pela pontuação da escala de avaliação da gravidade da demência e índice de massa corporal (abaixo da média da linha de base, acima da média da linha de base), o estatístico do estudo randomizou os pacientes (alocação 1: 1, tamanho do bloco de quatro) para a intervenção ou dieta de controle usando o software estatístico SAS (SAS Institute, Cary, EUA).
Discussões relacionadas à dieta entre avaliadores e pacientes (ou parceiros do estudo) foram proibidas durante todo o estudo. Para prevenir a detecção de hálito de acetona, um perfume difusor de fragrância (Naturals Diffuser, The Aromatherapy Co., Auckland, Nova Zelândia) foi colocado entre avaliadores e pacientes (ou parceiros de teste) em cada avaliação.
Assessments
Os pacientes e parceiros do estudo participaram de três avaliações de 1 hora ao longo de cada período de tratamento de 12 semanas. Uma avaliação inicial foi feita durante a semana anterior ao início do período de tratamento, seguida por avaliações durante as semanas 6 e 12. As avaliações avaliaram a cognição do paciente, a função diária e a qualidade de vida; os pacientes e parceiros do estudo foram avaliados pelo mesmo avaliador no início e na semana 12, no mesmo dia da semana e hora do dia. A cognição foi avaliada usando a escala Addenbrookes Cognitive Examination - III (ACE-III), administrada por um neurologista treinado em ACE-III, neuropsicólogo, psiquiatra ou geriatra (Nova Zelândia versão A no início do estudo, versão B na semana 6 e versão C na semana 12). O ACE-III avalia 19 atividades pertencentes a cinco domínios cognitivos: atenção, memória, fluência, linguagem,19 ]. Foi validado objetivamente, com altos níveis de correlação demonstrados entre os escores dos domínios e o desempenho nas medidas neuropsicológicas padrão [ 19 ], e é a bateria de avaliação cognitiva primária usada em nosso hospital. O inventário AD Cooperative Study - Activities of Daily Living (ADCS-ADL) foi administrado ao parceiro do estudo. O ADCS-ADL avalia 23 itens (os escores variam de 0 a 78, com números mais altos indicando melhor função diária) e tem boa confiabilidade teste-reteste [ 20 ]. O questionário Quality of Life in AD (QOL-AD) também foi administrado ao parceiro do estudo. O QOL-AD avalia 13 itens (os escores variam de 13 a 52, com números mais altos indicando melhor qualidade de vida) e tem boa confiabilidade teste-reteste [ 21] As avaliações incluíram medições de peso corporal e exames de sangue para hemoglobina glicosilada (HbA1C), triglicerídeos, lipoproteína de alta densidade (HDL), lipoproteína de baixa densidade (LDL) e colesterol total. Um questionário de efeitos adversos foi dado ao paciente e ao parceiro do estudo por um especialista em nutrição nas semanas 6 e 12 dentro de cada período de tratamento. A avaliação da semana 12 para o segundo período de tratamento incluiu um questionário perguntando se o paciente ou parceiro do estudo continuaria a dieta cetogênica após completar o estudo.
Período de lavagem
Durante o primeiro período de tratamento, os pacientes e parceiros do estudo foram proibidos de fazer cópias dos planos de dieta. Na avaliação da semana 12 do primeiro período de tratamento, todos os planos foram devolvidos e seguiu-se um período de eliminação de 10 semanas. Durante esse intervalo, os pacientes e parceiros do estudo foram repetidamente alertados para retornar à sua dieta habitual (todos os parceiros do estudo garantiram que os pacientes obedeciam).
Programa educacional
O investigador principal e os especialistas em nutrição entregaram um programa educacional, consistindo em dois e-mails globais por semana e um vídeo de 10 minutos postado no site do ensaio todo fim de semana. O programa forneceu informações sobre fatos e equívocos relacionados a dietas cetogênicas e com baixo teor de gordura. Ambas as abordagens dietéticas foram consistentemente apresentadas como potencialmente saudáveis e todos os pacientes foram encorajados a comer até a saciedade.
Resultados primários e secundários
Os desfechos primários foram alterações médias intraindividuais na cognição (ACE-III), função diária (ADCS-ADL) e qualidade de vida (QOL-AD) desde o início até a semana 12. Os desfechos secundários incluíram alterações intraindividuais médias no risco cardiovascular fatores (peso, índice de massa corporal, HbA1C, triglicerídeos, HDL, LDL e colesterol total) desde o início até a semana 12.
Análise estatística
Os cálculos do tamanho da amostra consideraram que uma alteração de 5 pontos no ACE-III era clinicamente significativa (geralmente acordado pelos médicos em nosso hospital), enquanto uma alteração de 2 pontos no ADCS-ADL foi considerada clinicamente significativa, pois este grau de alteração representa um ganho ou perda de independência em um domínio da função diária [ 22 ]. Uma mudança de 3 pontos no QOL-AD foi considerada clinicamente significativa, pois representa uma mudança de muito ruim para excelente, ou vice-versa, em um domínio da qualidade de vida [ 23 ]. Para cada resultado, assumimos conservadoramente um desvio padrão intraindividual igual a 50% do desvio padrão interindividual, resultando em um fator de conversão calculado de 10 para o projeto de cruzamento [ 24] Para obter 90% de poder em um nível de significância de 0,05, 18 pacientes foram necessários para completar ambas as dietas para detectar uma mudança ACE-III de 5 ± 10 pontos, uma mudança ADCS-ADL de 2 ± 4 pontos, ou uma mudança QOL-AD de 3 ± 6 pontos. Como o único estudo anterior envolvendo uma dieta cetogênica em pacientes com diagnósticos uniformes de DA mostrou uma taxa de abandono de 27% em 12 semanas [ 13 ], procuramos recrutar 25 a 30 pacientes.
Dada a incerteza pré-teste em relação à distribuição dos dados, todos os resultados foram analisados usando testes (não paramétricos) de postos sinalizados de Wilcoxon. Para verificar o efeito do período, realizamos os testes U de Mann-Whitney nas médias da linha de base para todos os grupos de comparação (por período de tratamento, por sequência de tratamento e para todos os pacientes). Os testes estatísticos foram bicaudais e consideraram um alfa de 5% como estatisticamente significativo. Os dados são apresentados como média ± desvio padrão, a menos que indicado de outra forma.
Analisamos os resultados primários e secundários usando dados de todos os pacientes randomizados, com dados ausentes imputados por meio de imputação de regressão. Também realizamos uma análise de eficácia sobre os resultados primários usando dados apenas de "completadores" que permaneceram no protocolo para ambos os períodos de tratamento e alcançaram cetose fisiológica sustentada (nível médio de beta-hidroxibutirato de 12 semanas ≥ 0,6 mmol / L) durante a intervenção com dieta cetogênica.
Resultados
Fluxo do paciente
O fluxo do paciente é mostrado na Fig. 1 . Dos 26 pacientes, 21 (81%) completaram a dieta cetogênica e todos completaram sua dieta usual suplementada com diretrizes de alimentação saudável com baixo teor de gordura. Quatro das cinco interrupções da dieta cetogênica resultaram da recusa do paciente em alterar sua dieta, criando conflito com o parceiro do estudo. Apenas uma abstinência foi atribuída aos efeitos nocivos da dieta cetogênica (esse paciente aumentou a ingestão de óleo de coco além da quantidade recomendada, resultando em diarreia). Na avaliação da semana 12 do segundo período de tratamento, 13 (50%) dos pacientes e 14 (54%) dos parceiros do estudo afirmaram que pretendiam continuar a dieta cetogênica após o estudo.
Figura 1
Fluxo do paciente, mostrando todas as exclusões e retiradas
As características basais para todos os pacientes randomizados são mostradas na Tabela 1 . A única diferença significativa entre os dois grupos de sequência de tratamento foi uma proporção maior de portadores de apolipoproteína E4 na sequência da dieta cetogênica usual (teste do qui-quadrado: P = 0,0039).
Tabela 1 Características basais para todos os pacientes randomizados
A média semanal de glicose no sangue e os níveis de beta-hidroxibutirato são mostrados na Fig. 2 . A média de 12 semanas diferiu com relação à glicose no sangue (5,86 ± 0,75 mmol / L para a dieta cetogênica versus 6,86 ± 1,51 mmol / L para a dieta normal, P <0,001) e beta-hidroxibutirato (0,95 ± 0,34 mmol / L contra 0,20 ± 0,06 mmol / L, P <0,001). Dos 21 pacientes que completaram a dieta cetogênica, 18 alcançaram cetose fisiológica sustentada.
Figura 2
Níveis médios semanais de ( a ) glicose e ( b ) cetona (beta-hidroxibutirato) no sangue para todos os pacientes randomizados ( n = 26 para dieta cetogênica, n = 26 para dieta normal). Para pacientes com semanas contendo dados parciais, os dias contendo dados foram usados para calcular a média semanal. Em relação aos saques, são apresentados todos os dados até o ponto do saque, com imputação de regressão utilizada para calcular os valores das médias semanais pós saque. Barras de erro indicam erro padrão
Os dados de cognição, função diária e qualidade de vida são mostrados na Tabela 2 , e as mudanças nos resultados são representadas na Fig. 3 . As médias da linha de base não diferiram entre quaisquer dois grupos de comparação ( P > 0,05). Em comparação com a dieta normal, os pacientes com dieta cetogênica mostraram apenas uma mudança modesta no nível de tendência no ACE-III (+ 2,12 ± 8,70 pontos, P = 0,24) desde o início até a semana 12, enquanto aumentaram seu ADCS-ADL (+ 3,13 ± 5,01 pontos, P = 0,0067) e pontuações do QOL-AD (+ 3,37 ± 6,86 pontos, P = 0,023).
Tabela 2 Cognição, função diária e dados de qualidade de vida para todos os pacientes randomizados, mostrando pontuações basais médias e mudanças nas semanas 6 e 12 (dados mostrados por período de tratamento, por sequência de tratamento e para todos os pacientes)
Significa dentro de-individuais alterações em uma cognição (ACE-III), b função diária (ADCS-ADL), e c qualidade de vida pontos (QV-AD) (ambas as contagens reais, bem como alterações nas pontuações de linha de base são mostrados) para todos os pacientes randomizados ( n = 26 para dieta cetogênica, n = 26 para dieta usual). Em relação às retiradas, são apresentados todos os dados até o momento da retirada, com imputação de regressão utilizada para calcular os valores da (s) semana (s) pós-retirada. Barras de erro indicam erro padrão
A Tabela 3 mostra os dados de cognição, função diária e qualidade de vida para os participantes que permaneceram no protocolo para ambos os períodos de tratamento e alcançaram cetose fisiológica sustentada durante a intervenção com dieta cetogênica. Os resultados do desfecho primário permaneceram semelhantes e as conclusões estatísticas inalteradas.
Tabela 3 Dados de cognição, função e qualidade de vida para participantes que permaneceram no protocolo para ambos os períodos de tratamento e alcançaram cetose fisiológica sustentada (nível médio de beta-hidroxibutirato de 12 semanas ≥ 0,6 mmol / L) durante a intervenção com dieta cetogênica, mostrando linha de base média pontuações e mudanças nas semanas 6 e 12 (dados mostrados por período de tratamento, por sequência de tratamento e para todos os pacientes)
Os dados do fator de risco cardiovascular são mostrados na Tabela 4 . As médias da linha de base não diferiram entre quaisquer dois grupos de comparação ( P > 0,05). Em comparação com a dieta normal, os pacientes com dieta cetogênica diminuíram em peso, índice de massa corporal e HbA1C, não alteraram os triglicerídeos e aumentaram em HDL, LDL e colesterol total desde o início até a semana 12.
Tabela 4 Dados do fator de risco cardiovascular para todos os pacientes randomizados, mostrando valores basais médios e alterações na semana 12 (dados mostrados por período de tratamento, por sequência de tratamento e para todos os pacientes)
Os efeitos adversos são mostrados na Tabela 5 . O efeito adverso mais comum em ambas as dietas foi o aumento da irritabilidade. Nenhum evento adverso sério ocorreu na dieta cetogênica.
Tabela 5 Efeitos adversos nas semanas 6 e 12 para todos os pacientes randomizados
Até onde sabemos, este é o primeiro estudo randomizado a investigar o impacto de uma dieta cetogênica em pacientes com diagnósticos uniformes de DA. Nossos resultados sugerem que altas taxas de retenção e adesão são alcançáveis com a aplicação de uma dieta cetogênica modificada de 12 semanas para pacientes com DA. Em comparação com uma dieta normal suplementada com diretrizes de alimentação saudável com baixo teor de gordura, os pacientes com dieta cetogênica melhoraram nas funções diárias e na qualidade de vida. As alterações nos fatores de risco cardiovascular foram em sua maioria favoráveis e os efeitos adversos leves.
Entre os 26 que foram randomizados, 21 (81%) dos pacientes completaram a dieta cetogênica. Esta é uma proporção relativamente alta em comparação com estudos anteriores de dietas cetogênicas na DA [ 13 , 14 ]. Além disso, metade dos pacientes e parceiros do estudo afirmaram que pretendiam continuar com a dieta cetogênica após o estudo. Essa proporção também é alta, visto que as dietas cetogênicas são frequentemente consideradas desagradáveis [ 25 ]. Atribuímos parcialmente esses resultados à nossa dieta cetogênica sob medida para AD, que utilizou receitas simples e acessíveis com o objetivo de satisfazer uma preferência típica de AD por alimentos doces [ 26 ]. A alta taxa de retenção também pode estar relacionada à nossa exclusão de óleos de triglicerídeos de cadeia média, que produzem efeitos gastrointestinais adversos [ 13], e nosso programa educacional. É importante ressaltar que apenas uma retirada foi atribuída aos efeitos nocivos da dieta cetogênica, embora o parceiro do estudo estivesse entusiasmado. O fato de os quatro não concluintes restantes não terem declarado interesse em alterar sua dieta habitual sugere que a motivação do paciente é essencial ao iniciar uma dieta cetogênica na DA.
Os pacientes com dieta cetogênica atingiram um nível médio de beta-hidroxibutirato no sangue de 12 semanas de 0,95 ± 0,34 mmol / L, o que é consistente com um estado de cetose fisiológica e corresponde a cetonas que fornecem 12-15% das necessidades de energia do cérebro [ 5 ]. Este nível se compara favoravelmente com a média de 0,3-0,6 mmol / L alcançada em estudos anteriores de cetose na DA [ 13 , 27 , 28] e indica que a maioria dos nossos pacientes aderiu à dieta, com 18 pacientes atingindo cetose fisiológica sustentada. Atribuímos a alta taxa de adesão à nossa dieta cetogênica sob medida e ao uso de monitores de glicose no sangue e cetonas. Os monitores de sangue retransmitem o nível de beta-hidroxibutirato, que é a principal cetona que contribui para o metabolismo energético do cérebro e, portanto, a principal variável de interesse ao avaliar a adesão a uma dieta cetogênica. São fáceis de operar e podem ser usados diariamente, permitindo que as dificuldades sejam rapidamente reconhecidas e corrigidas. Em contraste, os registros alimentares refletem a adesão a uma dieta prescrita, mas não retratam o nível real de cetose alcançado. Eles também podem ser onerosos para indivíduos com deficiência cognitiva [ 29 ].
Embora a cognição seja uma medida de resultado importante na DA, a função diária e a qualidade de vida são fatores de grande importância para as pessoas que vivem com demência, pois se concentram no que uma pessoa pode fazer ou como se sente [ 30 ]. Portanto, medimos as mudanças nessas variáveis (bem como o desempenho cognitivo) como resultados primários.
Em comparação com a dieta normal, os pacientes com dieta cetogênica mostraram apenas uma tendência não significativa de melhora da cognição, aumentando em 2,12 ± 8,70 pontos no ACE-III. Uma reversão observada das tendências na ACE-III durante as semanas 7 a 12 pode ter sido atribuída a um bloqueio nacional de COVID-19 que ocorreu durante as semanas 7 a 11 do segundo período de tratamento; aumentos comuns na ansiedade relacionados ao bloqueio podem ter consequências adversas em pacientes com dieta cetogênica que ainda não estavam totalmente adaptados ao estresse adicional de um novo estilo de vida alimentar. Alternativamente, a reversão da tendência pode ser explicada pela maior prevalência de portadores de apolipoproteína E4 entre pacientes com dieta cetogênica no segundo período de tratamento; o metabolismo da energia da cetona pode ser menos benéfico para os portadores da apolipoproteína E4 [ 27 ,31 ], embora nem todos os estudos tenham demonstrado isso [ 14 , 32 ].
Em comparação com a dieta normal, os pacientes com dieta cetogênica melhoraram nas funções diárias. Dado que uma mudança de 2 pontos no ADCS-ADL é considerada clinicamente significativa [ 22 ], o aumento observado de 3,13 pontos implica que a dieta cetogênica proporcionou um benefício significativo em nossos pacientes a um grau que raramente ocorre com medicamentos [ 33 ]. Uma vez que um declínio contínuo na função diária é uma característica central da DA [ 2 ], esse achado pode ser potencialmente importante. Por outro lado, o declínio da função observado em pacientes com recomendações de alimentação saudável com baixo teor de gordura pode levantar questões sobre se este conselho dietético deve ser fornecido na DA.
Em comparação com a dieta normal, os pacientes com dieta cetogênica também melhoraram na qualidade de vida. Dado que uma mudança de 3 pontos no QOL-AD é considerada clinicamente significativa [ 23 ], o aumento observado de 3,37 pontos novamente implica que a dieta cetogênica pode oferecer um benefício substancial. Em comparação, os inibidores da colinesterase mostram efeitos inconsistentes na qualidade de vida [ 34 ].
Se as dietas cetogênicas oferecem benefícios sobre os fatores de risco cardiovascular permanece controverso [ 35 ]. As mudanças observadas neste ensaio foram em sua maioria favoráveis. Em comparação com a dieta normal, os pacientes com dieta cetogênica perderam 2,62 ± 3,29 kg. A perda de peso tem sido associada ao aumento da mortalidade na DA [ 36 ], mas essa observação pode estar relacionada a alterações do apetite resultando em caquexia na doença em estágio avançado. Em contraste, nossos pacientes estavam geralmente acima do peso (e satisfeitos com a perda de peso). Além disso, os pacientes em dieta cetogênica diminuíram a HbA1C, não alteraram os triglicerídeos e aumentaram o HDL. Houve aumentos modestos no LDL e no colesterol total, mas o impacto dessas mudanças na saúde cardiovascular permanece debatido [ 37 ].
Os efeitos adversos da dieta cetogênica foram leves. O efeito adverso mais comum em ambas as dietas foi o aumento da irritabilidade, o que não é surpreendente, visto que a agitação é freqüentemente observada na DA [ 2 ]. É importante ressaltar que os pacientes com dieta cetogênica experimentaram quase duas vezes mais efeitos adversos na semana 6 do que na semana 12, o que sugere que os pacientes podem ficar menos angustiados à medida que se aclimatam à nova dieta.
Nosso uso de um design cruzado aleatório pode levantar preocupações potenciais sobre efeitos de transmissão e período [ 24 ]. Dado que as mudanças cognitivas, se houver, induzidas por uma dieta cetogênica na DA normalmente retornam à linha de base em 1 mês [ 13 ], consideramos um período de eliminação de 10 semanas suficiente para evitar os efeitos das dietas contínuas desde o primeiro período de tratamento. Também comparamos as médias da linha de base para todos os grupos de comparação e descobrimos que o intervalo de 10 semanas foi curto o suficiente para evitar alterações nos resultados relacionados à progressão natural da DA.
Vários pontos fortes de teste podem ser mencionados. Em primeiro lugar, todos os nossos pacientes tinham diagnósticos NINCDS-ADRDA uniformes de provável DA (ao contrário de comprometimento cognitivo leve ou possível DA). Em segundo lugar, utilizamos um projeto de fase única, tempo estritamente imposto, avaliadores cegos para a dieta e ferramentas de avaliação validadas para minimizar o viés de avaliação. Terceiro, nosso plano de dieta sob medida continha uma variedade de opções de receitas simples e acessíveis, que pareciam ter promovido uma alta taxa de retenção e cetose fisiológica sustentada. Quarto, junto com a cognição, nossos resultados primários incluíram mudanças na função diária e na qualidade de vida, que são os fatores de particular importância para os pacientes com DA e suas famílias.
Limitações
Entre suas limitações, o tamanho e a duração da amostra do ensaio eram pequenos; uma amostra maior ou uma intervenção dietética mais longa poderiam ter fornecido poder estatístico adicional. Portanto, nossos achados devem ser considerados preliminares. Em segundo lugar, mesmo com a aplicação rigorosa dos critérios NINCDS-ADRDA, a precisão do diagnóstico clínico para distinguir AD confirmada por autópsia de outros tipos de demência é limitada [ 38 ], e poderíamos ter inscrito alguns pacientes não AD. Tentamos atenuar essa preocupação garantindo que cada paciente tivesse imagens cerebrais recentes, o que pode aumentar a precisão do diagnóstico na DA [ 38] Terceiro, embora os avaliadores estivessem cegos para a dieta, os pacientes e parceiros do estudo não podiam ser cegados para sua alimentação, e seu conhecimento pode ter resultado em expectativas diferentes de benefício (ou dano) para uma dieta em comparação com a outra. Tentamos mitigar essa possibilidade apresentando ambas as abordagens de dieta como potencialmente saudáveis. Quarto, os pacientes com dieta cetogênica experimentaram um grau modesto de perda de peso em comparação com a dieta normal, e isso por si só pode ter afetado outros resultados clínicos. Tentamos mitigar essa possibilidade encorajando consistentemente todos os pacientes a comer até a saciedade. Quinto, os pacientes foram avaliados repetidamente usando a mesma escala cognitiva, o que pode ter resultado em um efeito de aprendizagem nos testes subsequentes.
Conclusões
Em conclusão, nossos resultados sugerem que altas taxas de retenção e adesão são alcançáveis com a aplicação de uma dieta cetogênica modificada de 12 semanas para pacientes com DA. Em comparação com uma dieta normal suplementada com diretrizes de alimentação saudável com baixo teor de gordura, os pacientes com dieta cetogênica melhoraram nas funções diárias e na qualidade de vida, dois fatores de grande importância para pessoas que vivem com demência. As alterações nos fatores de risco cardiovascular foram em sua maioria favoráveis e os efeitos adversos leves. As dietas cetogênicas podem ser promissoras como estratégias de tratamento viáveis e eficazes na DA, mas estudos maiores e mais longos são necessários antes que isso possa ser declarado com confiança.
Disponibilidade de dados e materiais
Os dados que suportam as conclusões deste ensaio estão disponíveis gratuitamente do autor para correspondência, mediante solicitação razoável.
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Agradecemos sinceramente aos pacientes e parceiros do estudo que participaram deste estudo. Agradecemos também a Craig Clarke, criador do Ruled. Eu, por licenciar gratuitamente várias das receitas que foram usadas como base para a dieta cetogênica modificada. Por fim, agradecemos a Sra. Helen Moore, a Sra. Debbie Quick, o Dr. Peter Wright, FRACP, o Dr. Colin Patrick, FRANZCP e a Dra. Mary Newport, MD por sua assistência e aconselhamento durante o estudo.
Financiamento
Este estudo foi financiado por uma bolsa da Waikato Medical Research Foundation. O financiador do estudo não teve nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados, análise de dados, interpretação de dados ou redação do relatório. O autor para correspondência teve acesso total a todos os dados do ensaio e responsabilidade final pela decisão de enviar para publicação.
Informação sobre o autor
Afiliações
Departamento de Neurologia, Hospital Waikato, Hamilton, Nova Zelândia
Matthew CL Phillips, Laura M. Deprez, Ruth Mylchreest, Linda J. Gilbertson, Karen M. Clark, Patricia V. Simpson, Eileen J. McManus, Jee-Eun Oh, Satish Yadavaraj, Beatriz Romero-Ferrando e Jan AC Schepel
Faculdade de Psicologia e Neurociências, Universidade de Maastricht, Maastricht, Holanda
Laura M. Deprez
Healthy Kitchen Christchurch Ltd, Hamilton, Nova Zelândia
Grace MN Mortimer e Deborah KJ Murtagh
Departamento de Serviços de Dietética, Hospital Waikato, Hamilton, Nova Zelândia
Stacey McCoy
LINC Mental Health Services, Tauranga Hospital, Tauranga, Nova Zelândia
Vanessa M. King
Departamento de Estatística, Universidade de Auckland, Auckland, Nova Zelândia
Avinesh Pillai
Serviços de saúde mental para idosos, Waikato Hospital, Hamilton, Nova Zelândia
Martijn Brinkhuis
Serviços de saúde mental para idosos, Tauranga Hospital, Tauranga, Nova Zelândia
Bronwyn M. Copeland
Idosos e Serviço de Reabilitação, Waikato Hospital, Hamilton, Nova Zelândia
Shah Samad e Shenyang Liao
Contribuições
MCLP concebeu a ideia e desenhou o ensaio. MCLP, GMNM, DKJM e SM coordenaram o estudo. LMD, RM, LJG, KMC, PVS, EJM, JO, SY, VMK, BR, MB, BMC, SS, SL e JACS estavam envolvidos na aquisição de dados. MCLP e AP estiveram envolvidos na análise dos dados. MCLP escreveu o manuscrito e todos os outros autores revisaram, criticaram e aprovaram o manuscrito antes da submissão.
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Revisão de Pesquisa de Consulta de Waikato Maori e pelo Comitê de Ética em Saúde e Incapacidade da Nova Zelândia.
Consentimento para publicação
Não aplicável.
Interesses competitivos
Os autores deste estudo não relatam conflitos de interesse. DKJM dirige uma empresa de coaching de alimentos integrais; no entanto, nenhuma de suas receitas foi usada neste teste. Todas as receitas foram obtidas de fontes sem afiliação pessoal ou financeira a nenhum dos autores.
Informações adicionais
Nota do editor
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Informação suplementar
Arquivo adicional 1 de ensaio cruzado randomizado de uma dieta cetogênica modificada na doença de Alzheimer
Acesso aberto Este artigo está licenciado sob uma Licença Internacional Creative Commons Atribuição 4.0, que permite o uso, compartilhamento, adaptação, distribuição e reprodução em qualquer meio ou formato, desde que você dê o devido crédito ao (s) autor (es) original (is) e à fonte, fornecer um link para a licença Creative Commons e indicar se foram feitas alterações. As imagens ou outro material de terceiros neste artigo estão incluídos na licença Creative Commons do artigo, a menos que indicado de outra forma em uma linha de crédito para o material. Se o material não estiver incluído na licença Creative Commons do artigo e seu uso pretendido não for permitido por regulamentação legal ou exceder o uso permitido, você precisará obter permissão diretamente do detentor dos direitos autorais. Para ver uma cópia desta licença, visitehttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ . A isenção de Dedicação ao Domínio Público Creative Commons ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) se aplica aos dados disponibilizados neste artigo, a menos que especificado de outra forma em uma linha de crédito aos dados.
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