Efeitos de estimulantes e SSRIs na função cerebral em crianças: pistas emergentes de estudos de fMRI
A decisão de um clínico sobre prescrever ou não medicamentos psicotrópicos para crianças tornou-se cada vez mais complexa e difícil. O clínico se depara com a ponderação do benefício potencial de um determinado medicamento para melhorar os sintomas agudos, ao mesmo tempo em que permanece atento aos potenciais efeitos colaterais de longo prazo. Essa decisão torna-se ainda mais difícil devido à quase ausência de estudos longitudinais dos efeitos da medicação em crianças para informar essas questões. Apesar disso, as prescrições de psicotrópicos para o tratamento de dificuldades emocionais e comportamentais em crianças e adolescentes aumentaram exponencialmente nas últimas décadas. Estimulantes e antidepressivos representam duas das principais classes de drogas psicotrópicas mais comumente prescritas para crianças ( Valluri et al., 2010 ).
Apesar dos dados limitados que demonstram a eficácia e / ou segurança dos medicamentos psicotrópicos em crianças, um aumento na farmacoterapia foi demonstrado em idades cada vez mais precoces [por exemplo, 3 anos de idade (Zito et al., 2000)]. Isso tem sido particularmente evidente em estudos que sugerem que o uso de antidepressivos para crianças era um dos tratamentos mais utilizados antes do mais recente alerta de “caixa preta” ( Valluri et al., 2010 ). Por exemplo, Zito e colegas (2000) observaram que as taxas de prescrição de fluoxetina nos Estados Unidos aumentaram 1,8 vezes entre 1991 e 1995 em crianças em idade primária e pré-escolar. Da mesma forma, Minde (1998)relataram que o uso de inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs) aumentou dez vezes para crianças canadenses 5 e mais jovens entre 1993 e 1997. Taxas crescentes de uso de antidepressivos em crianças muito pequenas nos Estados Unidos também foram encontradas, com taxas de duplicação na idade pré-escolar (0–5 anos) meninas e um aumento similarmente alto (64%) em meninos da mesma idade entre 1998–2002 ( Delate et al., 2004 ). Apesar do declínio no uso geral de SSRIs após o aviso da caixa preta, as tendências de prescrição permaneceram praticamente inalteradas para jovens diagnosticados com Transtorno Depressivo Maior ( Valluri et al., 2010 ).
Espelhando essa tendência, o uso de estimulantes em crianças e adolescentes com dificuldades de atenção também aumentou notavelmente nas últimas duas décadas, com 4 milhões de crianças prescritos estimulantes anualmente apenas nos Estados Unidos. Embora muitas crianças se beneficiem claramente de seu uso ( Connor, 2002 ), surpreendentemente, pouco se sabe sobre seu mecanismo de ação e o curso de longo prazo de seus primeiros efeitos ( Andersen, 2005 ; Molina et al., 2009 ).
Embora o uso desses medicamentos em crianças tenha se mostrado eficaz e indicado em situações clínicas específicas, nosso crescente conhecimento do cérebro em desenvolvimento exige que desenvolvamos uma compreensão mais clara de seus mecanismos de ação nos sistemas cerebrais. Com base no crescente conhecimento da neuroplasticidade precoce e das alterações cerebrais, tornou-se claro que nossa compreensão dos mecanismos dos agentes psicofarmacológicos na função cerebral não pode ser simplesmente extrapolada de adultos para crianças ( Andersen & Navalta, 2011 ). Embora a captura da interação complexa entre o desenvolvimento do cérebro e o uso de medicação psicotrópica esteja além do alcance de qualquer campo de estudo e muito menos de um único artigo, o clínico pode se beneficiar de uma breve revisão de onde o campo está agora em relação a esta questão.
Avanços recentes na metodologia de neuroimagem começaram a informar essa questão em adultos e, em menor grau, em crianças. Com base nesta literatura disponível, apresentamos os mecanismos de ação neural propostos para dois dos medicamentos mais frequentemente prescritos em crianças, estimulantes e SSRIs, revisando o que se sabe atualmente sobre as ações dessas substâncias no cérebro adulto a partir de estudos de tratamento com uso funcional imagem por ressonância magnética (fMRI). Também examinamos os poucos estudos de fMRI disponíveis de crianças após o tratamento com esses medicamentos. Possíveis direções futuras para pesquisas neste importante domínio também são discutidas.
Mecanismos de ação
Inibidores seletivos de recaptação de serotonina
A serotonina é um neurotransmissor monoamina no cérebro. Os neurônios que sintetizam serotonina residem em grande parte no núcleo da rafe do tronco cerebral. Os axônios do núcleo da rafe se estendem a vários locais do cérebro, incluindo o córtex cerebral. Acredita-se que os neurônios dentro deste sistema desempenhem um papel importante na modulação de uma variedade de funções psicobiológicas, como humor (projeções para o córtex frontal), ansiedade / pânico (projeções para as áreas límbicas), sono (projeções para os centros do sono) , comportamento de consumo (projeções para o hipotálamo), atividade sexual (projeções da medula espinhal), atividade motora (projeções para os gânglios da base) e função gastrointestinal (projeções para a zona de gatilho quimiorreceptor; receptores intestinais periféricos; Kandel et al., 2000) Geralmente, os SSRIs têm o propósito de exibir seus efeitos antidepressivos ao bloquear a recaptação da serotonina uma vez que ela é liberada, prolongando assim sua atividade em uma determinada região do cérebro ( Baudry et al., 2011 ). Embora o mecanismo exato pelo qual os SSRIs transmitem seu efeito terapêutico permaneça obscuro, sua associação com o aumento da neuroplasticidade geralmente desempenha um papel importante. Isso foi evidente em estudos com animais e post-mortem, sugerindo que os SSRIs têm um impacto positivo na neurogênese {ie , a criação de novos neurônios) dentro do hipocampo, uma região frequentemente implicada na patogênese dos transtornos depressivos ( Baudry et al., 2011 ).
Estimulantes
As dificuldades de atenção e impulsividade relacionadas ao Transtorno de Déficit de Atenção / Hiperatividade (TDAH) são tratadas principalmente com psicoestimulantes. Embora o mecanismo exato subjacente ao seu efeito terapêutico seja atualmente desconhecido, acredita-se que eles induzam mudanças comportamentais ao aumentar o nível de dopamina extracelular no cérebro ( Volkow et al., 2005 ). Algum suporte para esse mecanismo veio de estudos pré-clínicos de metilfenidato cloridrato (MP). Esses estudos demonstraram que os transportadores de dopamina (DA) e norepinefrina são bloqueados quando o MP é administrado. Consistente com isso, estudos de neuroimagem mais recentes em adultos também indicaram um aumento na DA extracelular após a administração oral de MP ( Volkow et al., 1998; Volkow et al., 2001). Acredita-se que os sistemas neurotransmissores de dopamina e norepinefrina estejam envolvidos na patogênese do TDAH ( Solanto, 1998 ). Mais especificamente, o sistema noradrenérgico está implicado em funções autorregulatórias, como a mediação da atenção seletiva, enquanto se acredita que as perturbações do sistema dopaminérgico estejam envolvidas com as dificuldades motivacionais características do TDAH. Consequentemente, pesquisas recentes sugeriram que a administração de psicoestimulantes ajuda a "sintonizar" esses sistemas para que o ruído (ou seja, sinalização inadequada) seja reduzido enquanto os sinais salientes de eventos externos são amplificados ( Volkow et al., 2005 ).
Revisão de estudos de imagens cerebrais de efeitos psicofarmacológicos em adultos
SSRIs
Um crescente corpo de literatura tem sugerido que o funcionamento desregulado das regiões do cérebro de "controle cognitivo" límbico e dorsal subcortical está subjacente à depressão e outros transtornos de humor associados (por exemplo, ansiedade; ver Drevets et al., 2008 para uma revisão completa). Em linha com este trabalho, estudos de neuroimagem funcional examinando os efeitos dos SSRIs sugeriram que a atividade atípica nessas regiões é melhorada ou revertida após um período de tratamento com antidepressivos SSRI. Por exemplo, Sheline e colegas (2001)recentemente demonstraram que as respostas aumentadas da amígdala a faces temerosas em pacientes deprimidos foram atenuadas após um curso de 8 semanas de sertralina. Estudos de imagens cerebrais funcionais também sugeriram que os efeitos dos SSRIs não estão necessariamente limitados às regiões límbicas subcorticais e provavelmente também incluem estruturas corticais dorsais. Por exemplo, um estudo de pacientes deprimidos unipolares por Mayberg e colegas (2000) demonstrou recentemente que a redução da glicose cerebral em áreas límbicas (por exemplo, hipocampo) está associada a aumentos nas regiões de controle cortical, como o córtex pré-frontal lateral dorsal (DLPFC) após 6 semanas de tratamento com fluoxetina. Da mesma forma, Fales e colegas (2009) também demonstrou recentemente em pacientes deprimidos que o DLPFC mostra um aumento significativo da atividade funcional após 8 semanas de tratamento com ISRS.
Consistente com a noção de que o tratamento com ISRS pode aumentar as interações funcionais entre as regiões corticolímbicas (ou seja, conectividade), 6 semanas de tratamento com sertralina também foram associadas ao aumento da conectividade entre as regiões cíngula anterior e límbica ( Anand et al., 2005 ). Em uma tentativa de sintetizar a literatura de neuroimagem funcional relacionada ao tratamento, Fitzgerald e colegas (2008)conduziu recentemente um estudo meta-analítico de alterações cerebrais após o tratamento com ISRS. As descobertas de sua meta-análise forneceram suporte adicional para o padrão de resultados observado acima. Ou seja, as regiões frontais do cérebro envolvidas na regulação da emoção mostram atividade aumentada após o tratamento com SSRIs, enquanto as regiões relacionadas à geração de emoção (por exemplo, estruturas límbicas) geralmente exibem atividade reduzida.
Estimulantes
Um corpo convergente de pesquisas começou a sugerir que as anormalidades da rede fronto-estriatal são correlatos cerebrais do TDAH (ver Bush et al., 2005 para uma revisão completa). Dado o surgimento do TDAH durante a infância, existem relativamente poucos estudos examinando diretamente os efeitos dos estimulantes nessas regiões do cérebro em adultos. No entanto, uma série de estudos em adultos saudáveis por Volkow e colegas (1998 ; 2001) estabeleceu que MP aumenta agudamente a quantidade de dopamina na fenda sináptica e que esses aumentos estão altamente associados ao desempenho de tarefas complexas ou resposta a sinais de possível recompensa. Em um pequeno estudo com adultos com TDAH, Krause et al. (2003)relataram que o MP aumentou os níveis de dopamina no cérebro por meio da possível redução do potencial de ligação do transportador de dopamina, geralmente considerado aumentado no TDAH ( Volkow et al., 2005 ). Os estudos que usam técnicas de imagem funcional, como a topografia de emissão de pósitrons (PET) ou fMRI em adultos com TDAH, são relativamente poucos. No entanto, Schweitzer e colegas (2003) examinaram anteriormente os efeitos de um teste de 3 semanas de MP no fluxo sanguíneo em 10 adultos com TDAH. Eles descobriram que a MP induzia maior fluxo sanguíneo dentro do vérmis cerebelar, bem como redução do fluxo sanguíneo dentro do giro pré-central, núcleo caudado esquerdo e claustro direito. Um estudo mais recente usando fMRI em adultos com TDAH por Bush e colegas (2008)examinaram os efeitos do tratamento com estimulantes na ativação do cérebro durante uma tarefa de interferência cognitivamente desafiadora. Adultos com TDAH submetidos a um curso de 6 semanas de tratamento com MP exibiram atividade aumentada no cíngulo anterior dorsal quando comparados a pacientes em um grupo de controle com placebo. Além disso, os autores concluíram que a normalização da função cerebral nesta região com resposta clínica pode ser um biomarcador útil em estudos futuros de tratamento.
Revisão de estudos de imagens cerebrais em crianças
SSRIs
Dado que um grande número de pesquisas sugere que os sistemas neurobiológicos e as regiões cerebrais envolvidas nos transtornos comuns de humor e ansiedade não estão totalmente desenvolvidos até a idade adulta, há uma escassez de informações disponíveis sobre os efeitos dos SSRIs na função cerebral em crianças e adolescentes. Conseguimos encontrar apenas um estudo de neuroimagem funcional examinando os efeitos do tratamento com ISRS na função cerebral em adolescentes. Neste estudo, Maslowsky e colegas (2010) compararam os exames de fMRI pré e pós-tratamento de 14 adolescentes com Transtorno de Ansiedade Generalizada (alguns dos quais também foram diagnosticados com TDM) que receberam um curso de 8 semanas de terapia cognitivo-comportamental ( CBT; n = 7) ou fluoxetina ( n = 7) para pares saudáveis da mesma idade (n = 10) durante uma tarefa projetada para avaliar a resposta neural à ameaça. Os resultados indicaram que ambos os grupos de tratamento demonstraram um aumento da atividade do córtex pré-frontal ventrolateral direito (VLPFC) após o tratamento. No entanto, enquanto ambos os grupos mostraram uma redução significativa nos sintomas de ansiedade após o tratamento, uma relação direta entre as mudanças no nível de sintomas clínicos e a atividade funcional do VLPFC não foi encontrada para TCC ou fluoxetina.
Além do estudo de Maslowsky et al. (2010) , alguns estudos também tentaram usar a atividade cerebral pré-tratamento medida com fMRI para prever o resultado do tratamento em crianças e adolescentes com transtornos de humor ou ansiedade. Este trabalho se baseia em pesquisas anteriores em adultos, sugerindo que a atividade funcional em regiões cerebrais relacionadas ao afeto pode servir como um biomarcador para distinguir potenciais respondedores e não respondedores ao tratamento. No primeiro desses estudos, McClure e colegas (2007)usaram fMRI para examinar a atividade cerebral funcional pré-tratamento em adolescentes com transtornos de ansiedade DSM-IV (principalmente GAD) que se submeteram a um curso de 8 semanas de TCC ou fluoxetina. Concentrando-se na amígdala, os autores encontraram uma associação negativa significativa entre a ativação do pré-tratamento e as medidas de gravidade dos sintomas pós-tratamento e melhora clínica para o grupo como um todo, enquanto observavam rostos emocionais. Esses achados sugerem que os pacientes com altos níveis de atividade da amígdala antes do tratamento podem apresentar as respostas mais favoráveis. Um estudo mais recente da Forbes e colegas (2010)também explorou o uso potencial da atividade cerebral funcional de pré-tratamento como um preditor da resposta ao tratamento à TCC ou ao tratamento combinado de TCC e ISRS em adolescentes com TDM. Usando uma tarefa de recompensa monetária, os autores descobriram que a taxa de redução dos sintomas de ansiedade durante o tratamento foi associada a maiores valores de pré-tratamento de reatividade estriatal, bem como reatividade reduzida dentro do córtex pré-frontal medial (mPFC). Mais especificamente, maior pré-tratamento estriado relacionado à recompensa a atividade foi associada a uma taxa mais rápida de melhora nos sintomas de ansiedade, enquanto o aumento da atividade do mPFC foi associado a uma melhora mais lenta dos sintomas de ansiedade.
Em geral, esses estudos indicam que o uso de imagens cerebrais funcionais pode ser útil na identificação de regiões cerebrais envolvidas na ação terapêutica dos SSRIs, bem como na previsão das crianças com maior probabilidade de responder ao seu uso. Eles ainda sugerem que as tarefas de neuroimagem que “exploram” características relevantes do transtorno (por exemplo, amotivação) podem ser mais úteis para informar esta questão. No entanto, dados os resultados limitados disponíveis nas pequenas amostras observadas acima, mais pesquisas nessas áreas são necessárias.
Estimulantes
A associação entre alterações na atividade cerebral funcional e desempenho em tarefas de atenção / inibição após a administração de medicamentos estimulantes em crianças e adolescentes tem sido o foco de vários estudos. Tal como acontece com os estudos que examinam os efeitos dos SSRIs em crianças, a inclusão de um pequeno número de crianças e o uso de vários projetos levou a um padrão variável de resultados relatados. Em resumo, esses estudos geralmente relataram mudanças na atividade funcional de várias regiões do cérebro, incluindo o vermis cerebelar ( Epstein et al., 2007 ), os gânglios basais ( Shafritz et al., 2004 ; Vaidya et al., 1998 ) e frontal ( Epstein et al., 2007 ; Peterson et al., 2009 ;Sheridan et al., 2010 ; Vaidya et al., 1998 ) e córtices posteriores ( Peterson et al., 2009 ). Em um dos maiores estudos até o momento, Peterson e colegas (2009) usaram fMRI para comparar a atividade cerebral em 16 crianças e adolescentes com TDAH com seus pares saudáveis da mesma idade ( N= 20) bem como para si próprios enquanto tomam ou não a medicação. Os autores descobriram que, em relação à atividade cerebral quando não medicados, crianças e adolescentes com TDAH demonstraram maior desativação (isto é, atividade reduzida) nos córtices ventral anterior (vACC) e cingulado posterior do que quando medicados. Da mesma forma, quando comparado com seus pares saudáveis, o grupo de TDAH não diferiu no nível de atividade vACC quando estava sob medicação, mas exibiu significativamente menos desativação nesta região quando não estava usando estimulantes. Curiosamente, os autores também relataram que a conectividade entre o vACC e uma porção do córtex pré-frontal lateral esquerdo aumentou para níveis de controle saudáveis no TDAH após o uso de medicação estimulante. Semelhante a outras pesquisas sobre estimulantes no TDAH (por exemplo, Sheridan et al., 2010), esta descoberta sugere que examinar a interação entre as regiões do cérebro pode ser tão importante para identificar os efeitos do tratamento quanto a mudança funcional em qualquer área do cérebro.
Em geral, estudos que examinam mudanças na atividade cerebral após a administração de estimulantes a crianças e adolescentes com TDAH sugerem que sua eficácia pode ser devido à remediação da função ineficiente em múltiplas regiões corticais (principalmente frontais) e subcorticais (por exemplo, gânglios basais). Eles também apontam para o papel potencialmente importante das interações entre as regiões do cérebro nos efeitos do tratamento. No entanto, pesquisas futuras com grupos maiores de crianças são necessárias para examinar o papel potencial da heterogeneidade dos sintomas no resultado do tratamento, bem como para identificar quais tarefas de neuroimagem serão os indicadores mais sensíveis de mudança terapêutica.
Implicações clínicas e direções futuras
Estudos de imagens cerebrais funcionais fornecem algumas pistas iniciais e interessantes sobre o mecanismo de ação dos antidepressivos e estimulantes SSRI em crianças. Esses estudos sugerem que a "normalização" da atividade cerebral pode ser detectada em algumas circunstâncias associadas à resposta aguda ao tratamento. Embora mais estudos sejam necessários utilizando amostras maiores e comparando populações em vários estágios de desenvolvimento, esses estudos fornecem mais suporte para o uso apropriado desses agentes em situações clínicas específicas. Essas descobertas também podem direcionar estudos futuros de novas intervenções psicofarmacológicas e psicossociais. A questão dos efeitos colaterais de longo prazo desses agentes no desenvolvimento do cérebro permanece pouco estudada e é outra questão crítica que deve se tornar o foco das investigações usando imagens cerebrais.
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