Cureus. 2021 de fevereiro; 13 (2): e13492.
Editor de monitoramento: Alexander Muacevic e John R Adler
Introdução
A entrada da síndrome respiratória aguda grave do coronavírus 2 (SARS-CoV-2) nos pneumócitos do tipo II prossegue por meio da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) e é dependente de uma modificação de uma proteína de pico viral pela protease transmembrana serina 2 (TMPRSS2) expresso na superfície das células humanas [ 1 ]. O único regulador conhecido de TMPRSS2 é o elemento de resposta de andrógeno localizado na região promotora 5 'do gene TMPRSS2 [ 2 ]. Como tal, a infectividade viral do SARS-CoV-2 é provavelmente regulada indiretamente por andrógenos [ 3 - 6] e a redução da expressão de TMPRSS2 pela inibição do receptor de andrógeno provavelmente diminuiria a entrada de SARS-CoV-2 nas células humanas. Anteriormente, relatamos redução da gravidade da doença por coronavírus em 2019 (COVID-19) em homens tomando antiandrogênios antes da infecção por SARS-CoV-2 [ 7 - 8 ]. Além disso, a variação genética no gene do receptor de andrógeno (AR) foi correlacionada com a gravidade da doença COVID-19 [ 9 ]. Em conjunto, há evidências suficientes para sugerir que as drogas antiandrogênicas podem ser um tratamento promissor para COVID-19.
A proxalutamida (GT0918) é um antagonista do receptor de andrógeno de segunda geração [ 10 - 11 ]. Ele tem um duplo mecanismo de ação na supressão do AR. Além de direcionar o antagonismo do AR, a proxalutamida demonstrou diminuir a expressão do AR, um mecanismo que não está presente na bicalutamida ou na enzalutamida [ 11 ]. Devido ao duplo mecanismo de ação, espera-se que seja uma terapia com drogas antiandrogênicas de segunda geração mais eficaz e menos tóxica. Além disso, foi relatado que a Proxalutamida reduz a expressão de ACE2, o que seria benéfico para prevenir a entrada de SARS-CoV-2 nas células pulmonares.
materiais e métodos
Design de estudo
Os indivíduos em potencial foram recrutados para um estudo de investigação prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, do tratamento com Proxalutamida de COVID-19. Os indivíduos foram recrutados por meio de mídias sociais e uma lista de mala direta de um cadastro do sistema de saúde brasileiro com sede em Brasília. Indivíduos com infecção confirmada por SARS-CoV-2 com sintomas leves (Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID) COVID-19 escala ordinal de oito pontos <3), ou seja, sem necessidade de internação hospitalar, foram randomizados para Proxalutamida braço (200 mg por dia) ou o grupo placebo. Todos os indivíduos foram confirmados como positivos para SARS-CoV-2 por teste de reação em cadeia da polimerase de transcrição reversa em tempo real (rtPCR) antes da inscrição. O estudo foi realizado com a aprovação do Comitê Nacional de Ética do Brasil (parecer nº 4.173.074). Todos os pacientes admitidos no estudo deram consentimento informado. Todos os pacientes, independentemente da atribuição do braço, receberam tratamento padrão para COVID-19. As características basais, a presença de comorbidades, o uso de medicamentos, a caracterização clínica do COVID-19, os resultados dos testes e os desfechos da doença foram registrados pelo investigador principal e gerenciados pelo diretor do estudo.
População de estudo
A triagem de indivíduos com suspeita de COVID-19 foi realizada pelo pesquisador principal no local do estudo (Corpometria Institute Brasília, Brasil). Swabs nasofaríngeos foram coletados por pessoal médico treinado. O status do SARS-CoV-2 foi o teste rtPCR confirmado em laboratório. Os indivíduos foram randomizados em 24 horas após os resultados positivos do teste SARS-CoV-2 rtPCR. Os critérios de inclusão adicionais incluíram (1) 18 anos ou mais; (2) Ausência de tratamentos específicos para COVID-19 nas últimas 72 horas; (3) Ausência de contra-indicações para qualquer um dos tratamentos usados no ensaio; (4) Saturação de oxigênio (SatO2) acima de 92% no momento da primeira consulta; (5) Sem sinais de complicações relacionadas ao COVID-19, por exemplo, infecções bacterianas secundárias; e (6) se mulher, não grávida ou amamentando.
Procedimentos
Os pacientes foram randomizados para Proxalutamida ou o braço do placebo. Proxalutamida foi administrada 200 mg / dia por 15 dias ou até a remissão completa de COVID-19. Para todos os indivíduos, nitazoxanida foi administrada 500 mg duas vezes ao dia após as refeições por seis dias e azitromicina 500 mg / dia uma hora antes das refeições por cinco dias, de acordo com uma das terapias padronizadas sugeridas pelo Ministério da Saúde local.
Resultados do estudo
Os desfechos para o estudo foram a porcentagem de indivíduos confirmados negativos para SARS-CoV-2 no Dia 7. Um teste SARS-CoV-2 negativo foi definido por rtPCR (Automatized Platform, Roche, South San Francisco, CA). Um teste SARS-CoV-2 negativo foi definido como uma concentração-tempo (Ct)> 40 seguindo o protocolo de teste do kit Cobas SARS-CoV-2 rtPCR. Um desfecho secundário de tempo médio para remissão clínica, ou seja, a ausência de sintomas clínicos, após o tratamento também foi registrado. O tempo até a remissão foi calculado como o número médio de dias após a randomização em que os pacientes relataram a ausência de todos os sintomas do COVID-19. Os sintomas do COVID-19 incluíam febre, falta de ar, anosmia, ageusia, tosse, coriza, dor de garganta, dor de cabeça, fadiga, dores musculares ou articulares, fraqueza, sintomas gastrointestinais e lesões cutâneas.
Análise estatística
O teste χ2 para proporções independentes foi usado para realizar a análise do desfecho primário. Ferramentas estatísticas foram utilizadas para determinar a significância estatística, que foi fixada em p <0,05. XLSTAT versão 2020.3.1.1008 (Addinsoft, Inc., França) foi usado para realizar todas as análises estatísticas.
Resultados
Duzentos e trinta e seis indivíduos (236) foram incluídos no estudo (108 mulheres, 128 homens). Cento e setenta e um (171) foram randomizados para o braço da Proxalutamida (71 mulheres, 100 homens) e 65 (37 mulheres, 28 homens) estavam no grupo de placebo. Um resumo das características da linha de base de ambos os braços é apresentado na TabelaTabela 11.
tabela 1
DM: diabetes mellitus; DPOC: distúrbio pulmonar obstrutivo crônico; IECA: inibidores da enzima de conversão da angiotensina; ARB: bloqueadores do receptor da angiotensina-2; CCB: bloqueador dos canais de cálcio; GLP1R: receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon; SGLT2: cotransportador 2 de sódio-glicose; DPP4: dipeptidil-peptidase 4; SSRI: inibidores seletivos da recaptação da serotonina
| n = 236 | Proxalutamida (n = 171) | Placebo (n = 65) | |
| Características da linha de base (média ± DP) Mediana (IQR) | |||
| Masculino (M): Feminino (F) | 100M: 71F | 28M: 37F | |
| Idade (a / o) | 44,5 ± 13,1; 42,5 (17,75) | 46,1 ± 12,7; 44,5 (15,75) | |
| Hora de tratar | 4,2 ± 1,8; 4,0 (2,0) | 4,0 ± 1,6; 4,0 (2,0) | |
| Comorbidades, número (%) | |||
| Obesidade | 28 (15,7%) | 9 (13,6%) | |
| Hipertensão | 39 (22,8%) | 14 (21,5%) | |
| Infarto do miocárdio | 2 (1,2%) | 0 | |
| Golpe | 2 (1,2%) | 0 | |
| Insuficiência cardíaca congestiva | 1 (0,6%) | 1 (1,5%) | |
| Desordens lipídicas | 30 (17,5%) | 16 (24,6%) | |
| DM (tipo 1 e 2) | 15 (8,8%) | 6 (9,2%) | |
| Pré-diabetes | 18 (10,5%) | 5 (7,7%) | |
| Disglicemia | 33 (19,3%) | 11 (16,9%) | |
| Asma | 8 (4,7%) | 4 (6,2%) | |
| DPOC | 0 | 0 | |
| Doença renal crônica | 1 (0,6%) | 0 | |
| Fibrose / cirrose hepática | 0 | 0 | |
| Depressão clínica | 11 (6,4%) | 3 (4,6%) | |
| Ansiedade | 29 (16,9%) | 7 (10,8%) | |
| Hipotireoidismo | 18 (10,5%) | 7 (10,8%) | |
| Doenças autoimunes | 1 (0,6%) | 0 | |
| Câncer | 3 (1,8%) | 1 (1,5%) | |
| Drogas (número e%) | |||
| Bloqueador beta | 7 (4,1%) | 3 (4,6%) | |
| ACEi | 1 (0,6%) | 0 | |
| ARB | 25 (14,6%) | 5 (7,7%) | |
| Diuréticos de alça | 2 (1,2%) | 0 | |
| Diuréticos tiazídicos | 7 (4,1%) | 2 (3,1%) | |
| CCB | 15 (8,8%) | 3 (4,6%) | |
| Estatinas | 13 (7,6%) | 4 (6,2%) | |
| Outras | 2 (1,2%) | 0 | |
| Aspirina | 5 (2,9%) | 1 (1,5%) | |
| Clopidogrel | 0 | 1 (1,5%) | |
| Varfarina | 0 | 0 | |
| Inibidores do fator Xa | 1 (0,6%) | 0 | |
| Inibidores diretos de trombina | 0 | 0 | |
| Heparina | 0 | 0 | |
| Metformina | 16 (9,4%) | 5 (7,7%) | |
| Análogos GLP1R | 10 (5,8%) | 3 (4,6%) | |
| Inibidores SGLT2 | 16 (9,4%) | 3 (4,6%) | |
| Inibidores DPP4 | 2 (1,2%) | 1 (1,5%) | |
| Sulfonilureias | 3 (1,8%) | 0 | |
| Glitazonas | 0 | 0 | |
| Acarbose | 0 | 0 | |
| Insulina | 2 (1,2%) | 0 | |
| Orlistat | 3 (1,8%) | 2 (4,5%) | |
| Levotiroxina | 18 (10,1%) | 7 (10,6%) | |
| Hipnóticos | 6 (3,5%) | 1 (1,5%) | |
| SSRI | 17 (9,9%) | 4 (6,2%) | |
| Outros antidepressivos e estabilizadores de humor | 8 (4,7%) | 3 (4,6%) | |
| Benzodiazepínicos | 4 (2,3%) | 0 | |
| Antipsicóticos atípicos | 8 (4,7%) | 2 (3,1%) | |
| Ômega-3 | 3 (1,7%) | 0 | |
| Vitamina D | 20 (11,7%) | 5 (7,7%) | |
| Zinco | 9 (5,3%) | 2 (3,1%) | |
| Vitamina C | 14 (8,2%) | 5 (7,7%) | |
| Multivitamínico | 12 (7,0%) | 4 (6,2%) |
No Dia 7, o vírus SARS-CoV-2 era indetectável em 82% dos indivíduos no grupo da Proxalutamida versus 31% no grupo do placebo (p <0,0001). A diferença nas proporções foi de 51% (IC 95%: 42,5% a 66,8%, p <0,0001). O teste χ2 para proporções independentes foi 70,290. Os resultados das descobertas de rtPCR são apresentados na TabelaMesa 22.
mesa 2
rtPCR: reação em cadeia da polimerase de transcrição reversa em tempo real
| Proxalutamida (n = 171) | Placebo (n = 65) | valor p | |
| COVID-19 rtPCR (Ct> 40) negativo no Dia 7 | |||
| População total | 140/171 (82%) | 20/65 (31%) | <0,001 |
| Homens | 81/100 (81%) | 28/06 (21%) | <0,001 |
| Mulheres | 60/71 (85%) | 14/37 (38%) | <0,001 |
Uma subanálise das mulheres mostrou que 85% (60/71) no grupo da Proxalutamida apresentou resultado negativo após sete dias contra 38% (14/37) no braço do placebo. A diferença nas proporções foi de 47% (IC 95%: 28% a 62,3%, p <0,0001). O teste χ2 para proporções independentes foi 24,843. Para os homens, 81% (81/100) no grupo da Proxalutamida apresentou resultado negativo após sete dias contra 21% (6/28) no braço do placebo. A diferença nas proporções foi de 60% (IC 95%: 39,9% a 72,8%, p <0,0001). O teste χ2 para proporções independentes foi 35,834.
O tempo médio para a remissão clínica no grupo de Proxalutamida foi de 4,2 ± 5,4 dias versus 21,8 ± 13,0 dias no braço do placebo (p <0,001). No dia 7 após o tratamento, 82,5% dos indivíduos haviam se recuperado totalmente (ou seja, não relataram quaisquer sintomas de COVID-19 (ver seção de Métodos) versus 24,4% no braço do placebo (p <0,001). Um resumo dos tempos de remissão clínica é apresentado na tabelaTabela 3. assuntos3. Os indivíduos no braço da Proxalutamida relataram eventos adversos emergentes do tratamento gastrointestinal (TEAE) com mais frequência do que os indivíduos no grupo do placebo; no entanto, nenhum indivíduo em nenhum dos braços interrompeu o estudo devido ao TEAE. Um resumo dos TEAEs é apresentado na TabelaTabela 44.
Tabela 3
| Proxalutamida (n = 171) | Placebo (n = 65) | valor p | |
| Tempo para remissão clínica (dias), média (± DP) | |||
| Remissão clínica menos perda de paladar ou cheiro | 1,8 (± 2,9) | 12,0 (± 11,7) | <0,001 |
| Remissão clínica incluindo perda de paladar ou cheiro | 4,2 (± 5,4) | 21,8 (± 13,0) | <0,001 |
| Número de indivíduos que alcançaram remissão clínica no Dia 7, No./Total (%) | |||
| Remissão clínica menos perda de paladar ou cheiro | 164/171 (95,9%) | 32/66 (48,5%) | <0,001 |
| Remissão clínica incluindo perda de paladar ou cheiro | 141/171 (82,5%) | 16/66 (24,2%) | <0,001 |
Tabela 4
| Proxalutamida | Placebo | |
| (n = 171) | (n = 65) | |
| Gastrointestinal | ||
| Diarréia | 39 | 13 |
| Náusea | 28 | 9 |
| Dor abdominal | 19 | 5 |
| Vômito | 4 | 1 |
| Desconforto abdominal | 17 | 4 |
| Dispepsia | 20 | 7 |
| Azia | 11 | 6 |
| Em geral | ||
| Fadiga | 6 | 8 |
| Febre | 1 | 5 |
| Progressão da doença | 3 | 7 |
| Cardíaco | ||
| Taquicardia | 6 | 3 |
| Sistema nervoso | ||
| Dor de cabeça | 5 | 6 |
| Ageusia | 0 | 8 |
| Anosmia | 1 | 10 |
| Tecido músculo-esquelético e cognitivo | ||
| Artralgia | 0 | 1 |
| Dor nas costas | 3 | 2 |
| Dor nas extremidades | 2 | 4 |
| Respiratório, torácico e mediastinal | ||
| Falta de ar | 5 | 4 |
| Total TEAE | 170 em 171 assuntos | 99 em 65 assuntos |
Discussão
Terapias eficazes para COVID-19 são críticas enquanto as vacinas estão sendo implementadas. Até o momento, apenas uma quantidade limitada de estudos foi conduzida nos primeiros indivíduos COVID-19. A maioria dos ensaios clínicos maiores foi realizada em pacientes hospitalizados. Aqui, apresentamos um estudo randomizado controlado duplo-cego de intervenção de Proxalutamida para o tratamento de COVID-19 precoce. As características basais e a prevalência de comorbidade foram semelhantes entre o braço de Proxalutamida e o grupo de placebo, e todos os pacientes receberam tratamento padrão para COVID-19, ou seja, Proxalutamida ou placebo foram administrados como terapia adjuvante. As terapias complementares tendem a demonstrar menos resultados do que as monoterapias, particularmente para COVID-19, em que houve alguma evidência de eficácia para tratamentos emergentes, por exemplo, nitazoxanida [12 ]. No entanto, aqui demonstramos resultados estatisticamente significativos.
A depuração viral, determinada por um rtPCR SARS-CoV-2 negativo (Ct> 40), foi aumentada no grupo de tratamento com Proxalutamida. Uma vez que o ácido ribonucleico (RNA) viral detectado pode não refletir necessariamente a presença de um vírus vivo e viável, um resultado negativo após a confirmação inicial de COVID-19 tem uma alta probabilidade de indicar recuperação completa. No estudo, observamos que a porcentagem de rtPCR negativa no Dia 7 no grupo de placebo foi ligeiramente maior do que os relatórios anteriores na literatura em pacientes não tratados [ 13] No entanto, quase três vezes mais indivíduos no grupo de Proxalutamida em comparação com aqueles do grupo de placebo tiveram resultados negativos para SARS-CoV-2 no Dia 7. Em comparação com outros tratamentos com atividade anti-SARS-CoV-2 in vitro ou clínica preliminar dados, até o momento, nenhuma outra droga demonstrou a capacidade de aumentar a depuração viral na extensão observada para a Proxalutamida [ 12 , 14] Da mesma forma, o tempo para a remissão clínica foi amplamente melhorado nos indivíduos que receberam Proxalutamida em comparação com o placebo. Observamos uma diminuição de cinco vezes no número médio de dias necessários para ficar livre dos sintomas de COVID-19 no grupo de Proxalutamida versus o placebo. No Dia 7, mais de três vezes mais pacientes se recuperaram totalmente de COVID-19 no braço de Proxalutamida em comparação com o grupo de placebo.
As melhorias significativas observadas nas respostas clínicas e virológicas reforçam a eficácia da Proxalutamida para COVID-19. A proxalutamida demonstrou ser um supressor de AR eficaz. Além disso, a proxalutamida demonstrou diminuir a expressão de AR [ 10 - 11] Finalmente, a supressão da ACE2 ligada à membrana foi descrita como um mecanismo pleiotrópico adicional de ação da Proxalutamida para bloquear a entrada da SARS-CoV-2 nas células. As ações colativas da Proxalutamida tornam-na idealmente adequada para o tratamento de COVID-19. É possível que mecanismos adicionais de ações não relacionados à atividade antiandrogênica da Proxalutamida estejam presentes e ainda não tenham sido elucidados, por exemplo, efeitos antiinflamatórios, antitrombóticos ou outros efeitos antivirais não mediados por andrógenos podem estar presentes . O tempo de supressão esperado para a serina protease 2 transmembrana (TMPRSS-2) e ACE2 após a administração de Proxalutamida não explica os efeitos observados clinicamente em pacientes tratados. Seria de se esperar um intervalo maior entre o início do tratamento e o benefício clínico.
Conclusões
Em um estudo de intervenção randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em homens e mulheres, o tratamento com Proxalutamida aumentou a depuração viral da SARS-CoV-2 no Dia 7 e reduziu o número médio de dias para a remissão clínica de COVID-19 quando comparado ao placebo.
Notas
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Os autores declararam que não existem interesses conflitantes.
Ética Humana
O consentimento foi obtido ou dispensado por todos os participantes deste estudo. Comitê Nacional de Ética do Brasil emitiu aprovação 4.173.074. O estudo foi aprovado pelo Comitê Nacional de Ética do Brasil (número de aprovação 4.173.074; CAAE 34110420.2.0000.0008; Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) do Comitê Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) do Ministério da Saúde (MS)) (CEP / CONEP / MS)
Ética Animal
Sujeitos animais: Todos os autores confirmaram que este estudo não envolveu sujeitos animais ou tecidos.
