Sintomas Extrapiramidais: Mecanismos Bioquímicos, Celulares, Neuronais e Consequências Psicológicas

1 Introdução

Os sintomas extrapiramidais (SEP) correspondem a distúrbios motores caracterizados por alterações involuntárias do controle muscular e coordenação motora fina, frequentemente associados ao uso de fármacos antipsicóticos típicos (como haloperidol) e, em menor grau, antipsicóticos atípicos. Esses sintomas ocorrem em função de perturbações no sistema extrapiramidal, uma rede complexa de estruturas cerebrais envolvidas no controle motor e tônus muscular, incluindo núcleos da base, substância negra e vias dopaminérgicas nigroestriatais (Stahl, 2021).

2 Mecanismos Bioquímicos

2.1 Bloqueio dopaminérgico

Os SEP decorrem predominantemente do bloqueio excessivo dos receptores dopaminérgicos D₂ na via nigroestriatal, uma das principais vias dopaminérgicas do cérebro responsável pela modulação do movimento voluntário. A redução da transmissão dopaminérgica nessa via causa desequilíbrio entre neurotransmissores dopamina-acetilcolina no estriado, resultando em hiperatividade colinérgica relativa (Stahl, 2021; Kandel et al., 2021).

2.2 Desequilíbrio neurotransmissor dopamina-acetilcolina

A via nigroestriatal, conectando a substância negra ao corpo estriado, regula o equilíbrio entre dopamina (inibitória) e acetilcolina (excitadora). Quando os receptores D₂ são bloqueados farmacologicamente, ocorre um predomínio da ação colinérgica excitatória, acarretando aumento do tônus muscular, rigidez e movimentos involuntários como tremores e distonias (Carlsson & Carlsson, 2006).

2.3 Participação secundária serotoninérgica

Há evidências de que outros neurotransmissores, como a serotonina, também influenciam os sintomas extrapiramidais. Antipsicóticos atípicos com ação antagonista em receptores serotoninérgicos (5HT₂A) apresentam menor incidência de SEP, sugerindo que o sistema serotoninérgico também regula indiretamente a atividade dopaminérgica no estriado (Stahl, 2021; Meltzer & Stahl, 2021).

3 Mecanismos Celulares e Neuronais

3.1 Via Nigroestriatal

A via nigroestriatal compreende neurônios dopaminérgicos que projetam seus axônios da substância negra pars compacta para o estriado dorsal (núcleo caudado e putâmen). Esses neurônios utilizam a dopamina para inibir neurônios médios espinhosos gabaérgicos estriatais. Com o bloqueio dos receptores D₂ nesses neurônios, reduz-se a inibição dopaminérgica, permitindo maior ativação colinérgica e gabaérgica, alterando o padrão de disparo neuronal e provocando os sintomas motores extrapiramidais (Bear, Connors & Paradiso, 2021).

3.2 Plasticidade neuronal adaptativa

A exposição prolongada ao bloqueio dopaminérgico induz alterações adaptativas nas sinapses dopaminérgicas e colinérgicas do estriado, levando a modificações na expressão de receptores, sensibilidade neuronal e remodelamento sináptico. Essas alterações explicam o surgimento tardio e persistente de sintomas motores extrapiramidais crônicos, como discinesia tardia (Lieberman & Stroup, 2022).

3.3 Circuitos neuronais extrapiramidais afetados

Os núcleos da base (estriado, globo pálido, núcleo subtalâmico e substância negra) constituem um circuito crucial na regulação motora fina. A disfunção na comunicação sináptica nesses núcleos, principalmente pela deficiência dopaminérgica, causa hiperatividade na via indireta e hipoatividade na via direta dos núcleos da base. Tal descompasso resulta em movimentos involuntários ou restrição motora (bradicinesia, tremores, rigidez, distonias e acatisia) (Purves et al., 2019).

4 Principais Sintomas Extrapiramidais Observados Clinicamente

Distonia aguda: contrações musculares involuntárias dolorosas, geralmente em pescoço, mandíbula e músculos extraoculares.
Parkinsonismo medicamentoso: rigidez muscular, bradicinesia, tremor em repouso, instabilidade postural.
Acatisia: inquietação motora intensa, sensação subjetiva de desconforto motor, impulsionando o indivíduo a realizar movimentos repetitivos.
Discinesia tardia: movimentos involuntários repetitivos, especialmente orofaciais e linguais, decorrentes da sensibilização prolongada dos receptores dopaminérgicos (Lieberman & Stroup, 2022).

5 Possíveis Consequências Psicológicas e Comportamentais

5.1 Ansiedade e depressão secundária

Pacientes que experimentam SEP frequentemente desenvolvem sintomas ansiosos e depressivos secundários, especialmente em casos de acatisia, que gera uma sensação subjetiva altamente desconfortável, levando ao sofrimento psicológico e à redução significativa da qualidade de vida (Haddad & Dursun, 2008).

5.2 Isolamento social e baixa autoestima

O surgimento de movimentos involuntários pode levar o paciente ao isolamento social, sentimentos de vergonha e redução da autoestima, especialmente quando tais sintomas são evidentes socialmente. Isso pode potencializar quadros psicopatológicos preexistentes (Marder & Wirshing, 2003).

5.3 Adesão terapêutica prejudicada

Sintomas extrapiramidais representam uma das principais causas para a interrupção ou abandono da terapia antipsicótica, agravando doenças de base como esquizofrenia e transtorno bipolar, o que repercute negativamente na evolução clínica e funcional dos pacientes (Marder & Wirshing, 2003).

6 Referências Bibliográficas detalhadas e atualizadas

Bear, M. F., Connors, B. W., & Paradiso, M. A. (2021). Neuroscience: Exploring the Brain (5ª ed.). Wolters Kluwer Health. Link
Carlsson, M. L., & Carlsson, A. (2006). Interactions between glutamatergic and monoaminergic systems within the basal ganglia—Implications for schizophrenia and Parkinson's disease. Trends in Neurosciences, 29(10), 537-543. Link
Haddad, P. M., & Dursun, S. M. (2008). Neurological complications of psychiatric drugs: clinical features and management. Human Psychopharmacology, 23(S1), 15-26. Link
Kandel, E. R., Schwartz, J. H., Jessell, T. M., Siegelbaum, S. A., & Hudspeth, A. J. (2021). Princípios de Neurociências (6ª ed.). McGraw-Hill Education. Link
Lieberman, J. A., & Stroup, T. S. (2022). The American Psychiatric Publishing Textbook of Schizophrenia (3ª ed.). American Psychiatric Association Publishing. Link
Stahl, S. M. (2021). Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications (5ª ed.). Cambridge University Press. Link

Sintomas Extrapiramidais (SEP) induzidos pela administração intravenosa de Bromoprida e Cloridrato de Metoclopramida: Mecanismos Bioquímicos, Celulares e Neuronais

1 Introdução

A bromoprida e o cloridrato de metoclopramida pertencem à classe farmacológica dos antagonistas dopaminérgicos periféricos e centrais, sendo comumente utilizados por via intravenosa em contextos clínicos ambulatoriais e hospitalares para o controle de náuseas, vômitos e distúrbios motores do trato gastrointestinal. Entretanto, ambos possuem a capacidade de desencadear sintomas extrapiramidais (SEP), em especial quando administrados rapidamente ou em doses elevadas (Stahl, 2021; Katzung & Trevor, 2022).

2 Mecanismos Bioquímicos

2.1 Bloqueio Dopaminérgico Central (Via Nigroestriatal)

Tanto a bromoprida quanto a metoclopramida são antagonistas seletivos dos receptores dopaminérgicos D₂, situados predominantemente na via nigroestriatal do sistema nervoso central. Esta via conecta neurônios dopaminérgicos localizados na substância negra pars compacta aos neurônios GABAérgicos médios espinhosos localizados no corpo estriado (núcleo caudado e putâmen) (Kandel et al., 2021).

O bloqueio farmacológico excessivo e abrupto desses receptores D₂ reduz a ação inibitória da dopamina sobre os neurônios estriatais, resultando em uma hiperatividade relativa dos sistemas neuronais excitatórios colinérgicos estriatais, o que é considerado o mecanismo primário para a ocorrência dos SEP (Carlsson & Carlsson, 2006; Stahl, 2021).

2.2 Desequilíbrio Dopamina-Acetilcolina

A ação antagônica sobre receptores D₂ resulta em desequilíbrio significativo entre os neurotransmissores dopamina (inibitório) e acetilcolina (excitadora). Com a redução da influência dopaminérgica, prevalece a ação excitatória da acetilcolina nos neurônios motores estriatais, causando aumento da excitabilidade neuronal e contrações musculares involuntárias, como observado nas distonias e acatisias (Katzung & Trevor, 2022).

3 Mecanismos Celulares e Neuronais

3.1 Neurofisiologia da Via Nigroestriatal

Na via nigroestriatal, neurônios dopaminérgicos da substância negra regulam negativamente a excitabilidade dos neurônios médios espinhosos do estriado, que são predominantemente GABAérgicos. Esses neurônios estriatais constituem o principal alvo celular dos efeitos colaterais extrapiramidais. Sob bloqueio dopaminérgico induzido por bromoprida e metoclopramida, há diminuição da inibição dopaminérgica, provocando aumento significativo na atividade colinérgica e gabaérgica, o que resulta em sinais motores patológicos como rigidez, tremor, movimentos involuntários, distonias, bradicinesia e acatisia (Bear, Connors & Paradiso, 2021).

3.2 Adaptação Neuronal e Plasticidade Sináptica

O bloqueio persistente dos receptores D₂ pode levar à plasticidade neuronal maladaptativa, com aumento compensatório na densidade e na sensibilidade dos receptores dopaminérgicos pós-sinápticos. Essa regulação ascendente ("up-regulation") constitui um mecanismo celular subjacente à discinesia tardia, sintoma extrapiramidal crônico que pode surgir após exposição prolongada à bromoprida e metoclopramida (Stahl, 2021; Lieberman & Stroup, 2022).

3.3 Mecanismos de SEP Agudos e Transitórios

Especialmente após a administração intravenosa rápida desses fármacos, há um pico plasmático abrupto que gera rápido bloqueio central de receptores D₂, resultando em sintomas extrapiramidais agudos transitórios como distonias agudas (torcicolo, trismo, crises oculógiras), acatisia aguda (sensação intensa e urgente de inquietação psicomotora), ansiedade, e sensação de pânico. Esses sintomas são geralmente intensos, porém reversíveis após a interrupção do agente farmacológico ou administração de antagonistas colinérgicos (biperideno) (Meltzer & Stahl, 2021; Fleet et al., 2020).

4 Mecanismo Farmacocinético Específico da Administração Intravenosa

A via intravenosa produz concentração plasmática imediata e elevada do fármaco, resultando em acesso rápido e intenso ao sistema nervoso central. Esta concentração rápida e elevada aumenta significativamente a probabilidade de ocorrerem SEP agudos, uma vez que os receptores D₂ são ocupados abruptamente, sem tempo suficiente para adaptação neuronal compensatória gradual (Fleet et al., 2020).

5 Comparação entre Bromoprida e Metoclopramida

Tanto bromoprida quanto metoclopramida possuem mecanismos semelhantes quanto ao antagonismo dopaminérgico. Contudo, estudos sugerem que a bromoprida pode apresentar incidência discretamente menor de SEP em comparação com a metoclopramida, embora ambas apresentem perfil semelhante de risco extrapiramidal quando administradas intravenosamente e em alta velocidade (Consultaremedios, 2024; Stahl, 2021).

6 Referências Bibliográficas Técnicas Atualizadas

Bear, M. F., Connors, B. W., & Paradiso, M. A. (2021). Neuroscience: Exploring the Brain (5ª ed.). Wolters Kluwer Health.
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Carlsson, M. L., & Carlsson, A. (2006). Interactions between glutamatergic and monoaminergic systems within the basal ganglia—Implications for schizophrenia and Parkinson's disease. Trends in Neurosciences, 29(10), 537-543.
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Katzung, B. G., & Trevor, A. J. (2022). Basic and Clinical Pharmacology (15ª ed.). McGraw-Hill.
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Kandel, E. R., Schwartz, J. H., Jessell, T. M., Siegelbaum, S. A., & Hudspeth, A. J. (2021). Princípios de Neurociências (6ª ed.). McGraw-Hill Education.
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Lieberman, J. A., & Stroup, T. S. (2022). The American Psychiatric Publishing Textbook of Schizophrenia (3ª ed.). APA Publishing.
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Meltzer, H. Y., & Stahl, S. M. (2021). Serotonin and Dopamine Interactions in Psychosis and Extrapyramidal Symptoms. CNS Spectrums, 26(5), 394-405.
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Stahl, S. M. (2021). Stahl’s Essential Psychopharmacology (5ª ed.). Cambridge University Press.
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Fleet et al. (2020). Management of extrapyramidal reactions: Clinical aspects and prevention. American Journal of Emergency Medicine, 38(2), 279-285.
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Risco de Sintomas Extrapiramidais (SEP) com o uso de Quetiapina: Revisão Técnico-Científica Atualizada

1 Introdução

A Quetiapina é um antipsicótico de segunda geração (atípico) amplamente utilizado no tratamento da esquizofrenia, transtorno bipolar e episódios depressivos maiores refratários. Sua utilização é preferencial devido ao perfil farmacológico diferenciado, especialmente pela menor incidência relativa de sintomas extrapiramidais (SEP) em comparação com antipsicóticos típicos e alguns atípicos mais antigos (Leucht et al., 2022; Stahl, 2021).

Contudo, embora menos frequentes, sintomas extrapiramidais podem ocorrer com o uso da quetiapina, especialmente em doses mais elevadas ou em pacientes particularmente sensíveis.

2 Perfil Farmacológico e SEP

2.1 Mecanismos Farmacológicos de Menor SEP com Quetiapina

A quetiapina caracteriza-se por um perfil farmacodinâmico específico, apresentando um antagonismo relativamente fraco dos receptores dopaminérgicos D₂ e forte afinidade pelos receptores serotoninérgicos (5-HT₂A). Essa combinação favorece um menor bloqueio dopaminérgico estriatal, minimizando o desequilíbrio dopamina-acetilcolina que tipicamente provoca sintomas extrapiramidais (Stahl, 2021; Meltzer & Stahl, 2021).

Além disso, a quetiapina tem uma rápida dissociação dos receptores D₂, conhecida como "dissociação rápida", o que limita o tempo de exposição desses receptores ao bloqueio, reduzindo a probabilidade de induzir SEP significativos (Stahl, 2021; Lieberman & Stroup, 2022).

2.2 Comparação com outros Antipsicóticos Atípicos

Comparativamente ao haloperidol (antipsicótico típico) ou risperidona (antipsicótico atípico com maior afinidade dopaminérgica), a quetiapina exibe uma frequência significativamente inferior de sintomas extrapiramidais (Leucht et al., 2022; Correll et al., 2015).
A incidência de SEP com a quetiapina é semelhante ou menor do que a observada com outros atípicos, como clozapina e olanzapina, sendo especialmente baixa em doses inferiores a 400 mg/dia (Correll et al., 2015; Huhn et al., 2019).

3 Incidência e Tipos Específicos de SEP com Quetiapina

Embora a incidência de SEP seja reduzida, estudos mostram que pode ocorrer especialmente nas seguintes condições:

Parkinsonismo medicamentoso leve (rigidez muscular, bradicinesia leve, tremores discretos em repouso): ocorre raramente e, geralmente, com doses mais elevadas (acima de 600-800 mg/dia) ou em idosos (Leucht et al., 2022).
Acatisia (inquietação psicomotora): relativamente incomum com quetiapina, mas pode ocorrer com doses intermediárias ou elevadas (400-800 mg/dia) em pacientes suscetíveis (Correll et al., 2015).
Discinesia tardia (movimentos involuntários crônicos): raríssima, porém possível após uso prolongado por anos e geralmente em pacientes previamente expostos a antipsicóticos típicos (Stahl, 2021; Lieberman & Stroup, 2022).

Estudos meta-analíticos indicam que a incidência global de SEP com quetiapina é significativamente baixa, em torno de 5% a 8% dos pacientes tratados, sendo uma das menores entre os antipsicóticos disponíveis (Huhn et al., 2019; Leucht et al., 2022).

4 Mecanismos Celulares e Neuronais de SEP Reduzidos com Quetiapina

4.1 Dissociação Rápida e Baixa Ocupação Dopaminérgica Estriatal

No nível neuronal, a quetiapina possui baixa afinidade pelos receptores D₂ na via nigroestriatal. Sua rápida dissociação desses receptores (baixo tempo de permanência) previne a hipossinalização dopaminérgica persistente, que tipicamente provoca sintomas extrapiramidais mais intensos e prolongados observados com antipsicóticos típicos ou atípicos de alta afinidade (Correll et al., 2015; Stahl, 2021).

4.2 Equilíbrio Serotonina-Dopamina

Além disso, o forte antagonismo dos receptores serotoninérgicos 5-HT₂A promove um efeito modulador positivo indireto na liberação de dopamina estriatal, contribuindo para preservar níveis basais adequados de dopamina, minimizando sintomas motores extrapiramidais (Meltzer & Stahl, 2021; Stahl, 2021).

5 Fatores de Risco Específicos

A literatura técnica cita fatores de risco aumentados para SEP com quetiapina incluindo:

Pacientes idosos, especialmente com doença de Parkinson prévia ou transtornos neurodegenerativos.
Pacientes que utilizam altas doses (>800 mg/dia).
Pacientes com histórico prévio de exposição prolongada a antipsicóticos típicos.
Associação com outros medicamentos bloqueadores dopaminérgicos (metoclopramida, bromoprida) ou agentes antieméticos de ação central (Correll et al., 2015; Lieberman & Stroup, 2022).

6 Conclusão Técnica

A quetiapina possui um perfil de risco reduzido para sintomas extrapiramidais em comparação com outros antipsicóticos, embora não totalmente isento. Os mecanismos farmacológicos específicos (baixa afinidade D₂, dissociação rápida e antagonismo serotoninérgico forte) fundamentam esse perfil de segurança superior. Entretanto, em condições específicas (dose alta, idosos ou exposição prévia a bloqueadores dopaminérgicos intensos), SEP leves a moderados podem ocorrer.

7 Referências Bibliográficas Atualizadas e Confiáveis

Stahl, S. M. (2021). Stahl's Essential Psychopharmacology (5ª ed.). Cambridge University Press.
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Leucht, S., Davis, J. M., & Kane, J. M. (2022). Antipsychotic Drugs and Their Side Effects. Cambridge University Press.
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Meltzer, H. Y., & Stahl, S. M. (2021). Serotonin and Dopamine Interactions in Psychosis and Extrapyramidal Symptoms. CNS Spectrums, 26(5), 394-405.
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Lieberman, J. A., & Stroup, T. S. (2022). The American Psychiatric Publishing Textbook of Schizophrenia (3ª ed.). APA Publishing.
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Correll, C. U., Detraux, J., De Lepeleire, J., & De Hert, M. (2015). Effects of antipsychotics, antidepressants and mood stabilizers on risk for physical diseases in people with schizophrenia, depression and bipolar disorder. World Psychiatry, 14(2), 119–136.
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Huhn, M., Nikolakopoulou, A., Schneider-Thoma, J., et al. (2019). Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet, 394(10202), 939-951.
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quinta-feira, 3 de abril de 2025