Cloridrato de Clorpromazina: Metabolismo, Neurofarmacologia e Efeitos Sistêmicos

 

1. Cloridrato de Clorpromazina: Metabolismo, Neurofarmacologia e Efeitos Sistêmicos

---

1.1 Estrutura e Classificação

A clorpromazina é um antipsicótico típico da classe das fenotiazinas, cuja estrutura química é composta por um núcleo triaril-metano com substituintes que conferem afinidade por receptores diversos no SNC e periféricos.

---

1.2 Mecanismos de Ação no Sistema Nervoso Central

1.2.1 Bloqueio de Receptores Dopaminérgicos

A clorpromazina atua como antagonista de receptores dopaminérgicos D2 em vias:

• Mesolímbica e mesocortical → responsável pela atenuação dos sintomas positivos da esquizofrenia (delírios, alucinações);

• Nigroestriatal → associada aos efeitos colaterais extrapiramidais (distonia, acatisia, parkinsonismo);

• Tuberoinfundibular → inibição da dopamina leva à hiperprolactinemia.

1.2.2 Ação em Outros Sistemas de Neurotransmissores

• Receptores serotoninérgicos 5-HT2A e 5-HT2C → contribuem para efeitos ansiolíticos e sedativos;

• Receptores adrenérgicos α1 e α2 → sedação, hipotensão ortostática;

• Receptores histaminérgicos H1 → sedação, ganho de peso;

• Receptores muscarínicos M1/M2 → efeitos anticolinérgicos (boca seca, constipação, retenção urinária).

A ação ampla da clorpromazina justifica seu perfil farmacológico complexo e múltiplos efeitos adversos e terapêuticos.

---

1.3 Metabolismo Hepático e Cadeias Bioquímicas

1.3.1 Enzimas Envolvidas

• Metabolismo hepático de primeira passagem reduz biodisponibilidade oral (cerca de 30%).

• Isoenzimas do citocromo P450 envolvidas:

  • CYP2D6 (principal)

  • CYP1A2

  • CYP3A4

1.3.2 Principais Reações Metabólicas

• Hidroxilação em posições 3 e 7 do núcleo fenotiazínico;

• Desmetilação da cadeia lateral N-dimetilaminopropil;

• Formação de N-óxidos;

• Conjugação com ácido glicurônico → O-glucuronídeos;

• Menor quantidade de sulfatos etéreos e produtos oxidados.

1.3.3 Excreção

• Cerca de 37% da dose é excretada na urina, parte como droga inalterada e parte como metabólitos conjugados;

• Excreção também ocorre via biliar e fezes.

---

1.4 Efeitos Fisiológicos e Sistêmicos

1.4.1 Sistema Cardiovascular

• Bloqueio α1-adrenérgico → hipotensão ortostática;

• Prolongamento do intervalo QT → risco de arritmias (via bloqueio de canais de potássio hERG).

1.4.2 Sistema Endócrino

• Inibição da dopamina no eixo hipotálamo-hipófise → hiperprolactinemia, galactorreia, disfunção menstrual e sexual.

1.4.3 Sistema Gastrointestinal

• Atividade anticolinérgica → constipação, boca seca;

• Bloqueio dopaminérgico no centro do vômito (área postrema) → potente antiemético.

1.4.4 Fígado e Rins

• Metabolismo hepático intenso pode induzir elevações transitórias de enzimas hepáticas;

• Risco raro de hepatite colestática;

• Metabólitos são eliminados principalmente via renal.

---

1.5 Resposta Psíquica

• Redução de delírios, alucinações e agitação psicomotora;

• Sedação acentuada pode ocorrer inicialmente;

• Com uso prolongado, efeitos colaterais extrapiramidais e sintomas negativos (apatia, embotamento afetivo) podem emergir, especialmente com altas doses.

---

2 Considerações Finais

A clorpromazina possui um perfil farmacodinâmico amplamente distribuído, com efeitos que vão da inibição dopaminérgica central a múltiplos bloqueios periféricos. Seu metabolismo hepático é complexo, envolvendo múltiplas etapas enzimáticas e produção de metabólitos com alguma atividade residual.

---

3 Referências Bibliográficas

1. Seeman, P. (2002). Atypical antipsychotics: mechanism of action. Canadian Journal of Psychiatry, 47(1), 27–38. doi:10.1177/070674370204700105

2. Shih, J. C., Chen, K., & Ridd, M. J. (1999). Monoamine oxidase: from genes to behavior. Annual Review of Neuroscience, 22, 197–217. doi:10.1146/annurev.neuro.22.1.197

3. Meyer, J. M., & Stahl, S. M. (2009). The metabolic syndrome and schizophrenia. Acta Psychiatrica Scandinavica, 119(6), 418–436. doi:10.1111/j.1600-0447.2009.01372.x

4. Thompson, T. N. (2000). Pharmacokinetics and metabolism of clorpromazine. Drug Metabolism and Disposition, 28(9), 1121–1127.

5. Martindale: The Complete Drug Reference (36ª ed.). Pharmaceutical Press.