1. Introdução Geral

O dexlansoprazol é o enantiômero ativo R-(+) do lansoprazol, pertencente à classe dos inibidores da bomba de prótons (IBPs), fármacos largamente utilizados no tratamento de patologias ácido-pépticas, como doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), esofagite erosiva e úlceras gástricas e duodenais. Sua ação se dá através da inibição irreversível da H⁺/K⁺-ATPase (bomba de prótons) localizada na membrana apical das células parietais gástricas.

Esta análise abordará o mecanismo de ação do dexlansoprazol em múltiplos níveis:

2. Nível Bioquímico

2.1. Estrutura química e propriedades

O dexlansoprazol é um benzoimidazol substituído, com propriedades anfifílicas, apresentando instabilidade em meio ácido, razão pela qual é formulado com revestimento entérico para liberação no intestino delgado. É um profármaco que requer ativação em meio ácido, onde sofre protonação seguida por rearranjos que geram uma sulfenamida cíclica altamente reativa.

2.2. Ativação e ligação covalente à bomba H⁺/K⁺-ATPase

Ativação: O dexlansoprazol sofre dupla protonação em meio ácido (pH < 4), particularmente nos canalículos secretores das células parietais, o que leva à abertura do anel e à formação de um intermediário reativo (sulfenamida).
Ligação covalente: Este intermediário reage com resíduos de cisteína da H⁺/K⁺-ATPase, inativando a enzima de forma irreversível por ligação covalente. A inativação é dependente da presença de ácido, pois o profármaco só se converte em sua forma ativa em ambientes ácidos.

2.3. Especificidade estereoquímica

Dexlansoprazol, como enantiômero R, apresenta uma farmacocinética mais previsível e uma biodisponibilidade maior que o racemato lansoprazol, particularmente por menor metabolismo de primeira passagem via CYP2C19.

3. Nível Celular

3.1. Célula-alvo: célula parietal gástrica

Localizada nas glândulas oxínticas do estômago, a célula parietal secreta ácido clorídrico através da bomba H⁺/K⁺-ATPase.

3.1.1. Ação do dexlansoprazol

Inibição da bomba de prótons: Ao bloquear a H⁺/K⁺-ATPase, o dexlansoprazol impede o transporte de íons H⁺ para o lúmen gástrico, reduzindo drasticamente a secreção ácida basal e estimulada.
Irreversibilidade: A enzima só é reativada com a síntese de novas bombas, o que implica efeito duradouro apesar da meia-vida plasmática curta (~1-2h).

3.2. Reciclagem da membrana apical

Após sua inativação, as bombas inibidas são internalizadas e degradadas por autofagia lisossomal, exigindo neossíntese e translocação de novas bombas à membrana apical.

4. Nível de Órgãos e Sistemas

4.1. Trato gastrointestinal

Estômago: Redução da acidez luminal com consequente aumento do pH gástrico (>4), favorecendo cicatrização de lesões ácido-pépticas e reduzindo sintomas de pirose.
Intestino delgado: Alterações na acidez gástrica podem modificar a digestão proteica (redução da ativação do pepsinogênio em pepsina) e a absorção de micronutrientes como ferro, cálcio, magnésio e vitamina B12.
Microbiota intestinal: O aumento do pH gástrico pode propiciar crescimento bacteriano excessivo no intestino delgado (SIBO), bem como disbiose colônica.

4.2. Fígado

Metabolismo hepático: O dexlansoprazol é metabolizado majoritariamente pelas isoformas CYP3A4 e CYP2C19, sendo esta última altamente polimórfica, o que pode afetar a eficácia e segurança do fármaco.
Farmacocinética de liberação dupla (formulação MR): A formulação de liberação modificada (dual delayed-release) permite dois picos plasmáticos, prolongando a supressão ácida ao longo do dia, independentemente da ingesta alimentar.

5. Nível Neuro-hormonal e Neuronal

5.1. Regulação neuroendócrina da secreção ácida

A secreção de HCl pelas células parietais é regulada por estímulos:

Neurais (acetilcolina - via nervo vago)
Endócrinos (gastrina)
Parácrinos (histamina - via células ECL)

5.1.1. Efeito indireto do dexlansoprazol sobre essa regulação

Feedback negativo da gastrina: A hipocloridria induzida pelo dexlansoprazol leva a um aumento compensatório da liberação de gastrina pelas células G (hipergastrinemia), como tentativa de estimular a secreção ácida.
Plasticidade celular: A hipergastrinemia crônica pode estimular a proliferação de células ECL e aumentar o risco de hiperplasia nodular gástrica.

5.2. Eixo cérebro-estômago

Embora o dexlansoprazol não tenha ação direta sobre o sistema nervoso central, ele modula a atividade vagal e a percepção da acidez esofágica por:

Redução da estimulação nociceptiva vagal aferente mediada por ácido no esôfago distal
Potencial modulação de receptores TRPV1 e ASIC3 envolvidos na quimiorrecepção da mucosa esofágica

6. Considerações Farmacológicas Adicionais

6.1. Efeitos colaterais bioquímicos e metabólicos

Hipomagnesemia: Provavelmente secundária à alteração no transporte ativo intestinal (TRPM6/TRPM7), modulados indiretamente pelo pH luminal.
Hipocalcemia e osteopenia: Possível redução da absorção de cálcio e compensação paratireoidea crônica.
Deficiência de vitamina B12: Devido à necessidade de pH ácido para dissociação da vitamina das proteínas alimentares.

6.2. Potencial interação medicamentosa

Inibição do CYP2C19: Pode interferir com metabolismo de fármacos como clopidogrel.
Alterações na biodisponibilidade de fármacos dependentes de pH (ex: cetoconazol, atazanavir).

7. Conclusão

O dexlansoprazol atua como inibidor irreversível da bomba de prótons gástrica, exercendo efeitos bioquímicos precisos e específicos na célula parietal, com consequências sistêmicas, metabólicas e indiretas sobre a regulação neuro-hormonal da secreção gástrica. Sua formulação de liberação dupla e seu perfil estereoquímico otimizam a farmacocinética e prolongam o tempo de ação, tornando-o eficaz em manter o pH gástrico elevado por períodos prolongados.

8. Referências Bibliográficas

Shin JM, Sachs G. Pharmacology of Proton Pump Inhibitors. Curr Gastroenterol Rep. 2008;10(6):528-534. https://doi.org/10.1007/s11894-008-0098-4
Metz DC, Vakily M, Dixit T, Mulford D. Review article: dexlansoprazole MR, a proton pump inhibitor with a dual delayed-release formulation. Aliment Pharmacol Ther. 2009;29(9):928-938. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2009.03950.x
Sachs G, Shin JM, Howden CW. Review article: the clinical pharmacology of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23 Suppl 2:2-8. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2006.02891.x
Robinson M. Review article: current perspectives on the mechanisms of action, efficacy and safety of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther. 2004;20 Suppl 6:1-10. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2004.02049.x
Sostres C, Gargallo CJ, Lanas A. Proton pump inhibitors and risk of adverse events: current evidence and controversies. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(7):723-732. https://doi.org/10.1080/14740338.2017.1325462

O esquema acima representa o mecanismo de ação bioquímico e celular do dexlansoprazol, destacando os seguintes processos:

Entrada do profármaco na célula parietal.
Ativação em meio ácido no canalículo secretor gástrico, com geração da forma sulfenamida reativa.
Ligação covalente irreversível à H⁺/K⁺-ATPase, inibindo a secreção de H⁺.
Redução da secreção ácida e elevação do pH gástrico como efeitos terapêuticos diretos.

O diagrama acima ilustra as repercussões sistêmicas, metabólicas e neuroendócrinas do uso do dexlansoprazol, com destaque para:

Metabolismo hepático via CYP3A4 e CYP2C19 (este último altamente polimórfico).
Hipergastrinemia compensatória por redução da acidez gástrica.
Estimulação das células ECL por gastrina, levando à liberação de histamina.
Inibição indireta da secreção ácida por quebra do ciclo neuroendócrino regulador.
Efeitos sobre o SNC entérico e nervo vago, reduzindo a quimiorrecepção esofágica ao ácido.
Comprometimento da absorção de micronutrientes e possível disbiose intestinal.

1. Introdução Comparativa

Os inibidores da bomba de prótons (IBPs) são uma classe farmacológica de uso amplamente difundido na terapêutica de doenças ácido-pépticas. A seguir, apresenta-se uma análise comparativa técnica entre os principais fármacos da classe, com ênfase em: farmacodinâmica, farmacocinética, metabolismo, formulação, perfil de liberação, polimorfismo genético, eficácia clínica e segurança.

Serão comparados:

Dexlansoprazol (Dexilant®)
Esomeprazol
Omeprazol (e sua formulação com magnésio)
Pantoprazol
Lansoprazol
Rabeprazol

2. Estrutura Comparativa Detalhada

Parâmetro	Dexlansoprazol	Esomeprazol	Omeprazol	Pantoprazol	Lansoprazol	Rabeprazol
Tipo de composto	R-enantiômero de lansoprazol	S-enantiômero de omeprazol	Racêmico	Racêmico	Racêmico	Racêmico
Formulação	Liberação dupla (MR)	Liberação entérica	Liberação entérica	Liberação entérica	Liberação entérica	Liberação entérica
Meia-vida plasmática	1–2 h	1–1,5 h	0,5–1 h	1–1,5 h	1–1,5 h	1–1,5 h
Biodisponibilidade	~51–60% (MR)	~64%	~30–40%	~77%	~80%	~52%
Metabolismo	CYP2C19 / CYP3A4	CYP2C19 / CYP3A4	CYP2C19 / CYP3A4	CYP2C19 / CYP3A4	CYP2C19 / CYP3A4	CYP3A4 / não enzimático
Influência do polimorfismo CYP2C19	Alta	Alta	Alta	Moderada	Alta	Baixa
Forma ativa	Sulfenamida	Sulfenamida	Sulfenamida	Sulfenamida	Sulfenamida	Sulfenamida
Ligação à H⁺/K⁺-ATPase	Irreversível	Irreversível	Irreversível	Irreversível	Irreversível	Irreversível
Onset da ação (início)	1–2 h	1 h	1 h	2,5 h	1,5 h	0,5–1 h
Duração do efeito ácido	>24 h (liberação dupla)	~13–16 h	~12 h	~12–14 h	~13 h	~16 h
Tempo até pH > 4 por 24 h (%)	~66–80%	~56–64%	~40–50%	~50–58%	~50–60%	~64–68%
Administração com alimentos	Não afeta	Jejum	Jejum	Jejum	Jejum	Jejum (menos relevante)

3. Discussão Técnica e Bioquímica Comparativa

3.1. Formulação e Perfil de Liberação

Dexlansoprazol apresenta uma formulação de liberação dupla (dual delayed-release, DDR) que resulta em dois picos plasmáticos (~1–2 h e ~4–5 h após ingestão), proporcionando supressão ácida mais prolongada com uma única dose diária, independentemente do horário da refeição. Esta tecnologia mitiga o problema da curta meia-vida dos IBPs e melhora o controle sintomático noturno.

3.2. Metabolismo Hepático e Polimorfismo Genético

IBPs são metabolizados predominantemente pelas isoenzimas CYP2C19 e CYP3A4, com variações genéticas que influenciam fortemente a resposta clínica. O dexlansoprazol, por ser menos influenciado pelo polimorfismo do CYP2C19 que o omeprazol ou o esomeprazol, proporciona perfil mais estável em metabolizadores rápidos.

Rabeprazol destaca-se pela menor dependência de metabolização hepática por CYP, uma vez que parte significativa é inativada por hidrólise não enzimática, tornando-o mais previsível farmacocineticamente.

3.3. Interação com alimentos

A maioria dos IBPs requer administração em jejum, devido à necessidade de que a bomba de prótons esteja ativa para que ocorra a inibição eficaz. O dexlansoprazol, por sua liberação dupla e sustentada, não exige ingestão em jejum, proporcionando vantagem de adesão terapêutica.

3.4. Supressão ácida e controle do pH gástrico

A capacidade de manter o pH gástrico acima de 4 por 24h é clinicamente relevante para cicatrização de esofagite erosiva e prevenção de recaídas em DRGE. Estudos comparativos demonstram que:

Dexlansoprazol mantém o pH > 4 por ~66-80% do dia, superando omeprazol (~45–50%) e comparando-se ou superando o esomeprazol e o rabeprazol.
Pantoprazol mostra eficácia intermediária, mas menor perfil de variabilidade interindividual que omeprazol.

4. Implicações Clínico-Farmacológicas

Dexlansoprazol: Ideal em casos de DRGE refratária, esofagite erosiva recorrente ou sintomas noturnos. O perfil farmacocinético e de liberação oferece vantagens superiores em controle prolongado do pH gástrico.
Rabeprazol: Mais indicado em pacientes com polimorfismos de CYP2C19 ou que utilizam múltiplos fármacos metabolizados pela via hepática.
Esomeprazol: Alto perfil supressor ácido, útil em doenças erosivas ou Zollinger-Ellison, embora com variações genéticas significativas.
Omeprazol + magnésio: A forma combinada pode apresentar biodisponibilidade ligeiramente superior, porém, mantém as limitações metabólicas do racemato.
Pantoprazol: Apresenta menor interação medicamentosa com clopidogrel e fármacos dependentes de CYP2C19.

5. Referências Bibliográficas Atualizadas

Vakily M, et al. Comparison of the effects of dexlansoprazole MR and esomeprazole on 24-hour intragastric pH in healthy subjects. Clin Exp Gastroenterol. 2009;2:51–59. https://doi.org/10.2147/CEG.S4045
Sachs G, Shin JM, Howden CW. The clinical pharmacology of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23 Suppl 2:2–8. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2006.02891.x
Robinson M, Horn J. Clinical pharmacology of proton pump inhibitors: What the practicing physician needs to know. Drugs. 2003;63(24):2739–2754. https://doi.org/10.2165/00003495-200363240-00002
Sugano K, et al. Comparison of efficacy and safety of different proton pump inhibitors. J Gastroenterol Hepatol. 2010;25(4):709–714. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2009.06182.x
Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol. 2013;108(3):308–328. https://doi.org/10.1038/ajg.2012.444

6. Considerações Finais

Do ponto de vista farmacológico e bioquímico, o dexlansoprazol representa uma evolução tecnológica dos IBPs tradicionais, não apenas por sua formulação de liberação dupla, mas também por reduzir a dependência de variáveis como jejum, perfil genético e variabilidade interindividual.

1. Introdução

As células ECL (Enterochromaffin-like cells) constituem um subtipo de células neuroendócrinas localizadas predominantemente na mucosa do fundo e corpo gástrico. Elas desempenham papel fundamental na regulação da secreção gástrica de ácido clorídrico por meio da produção de histamina, o principal mediador parácrino que estimula diretamente a bomba de prótons (H⁺/K⁺-ATPase) das células parietais.

A estimulação crônica dessas células, especialmente em contextos de hipergastrinemia persistente (como ocorre no uso prolongado de inibidores da bomba de prótons), pode levar a alterações proliferativas e hiperplásicas da mucosa gástrica, incluindo hiperplasia nodular de células ECL, condição histopatológica de relevância clínica.

2. Células ECL: Características Morfofuncionais

2.1. Localização anatômica e morfologia

Situadas na mucosa oxíntica do estômago (corpo e fundo gástrico).
Derivadas do sistema APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation), fazem parte do sistema neuroendócrino difuso (SNE).
Contêm grânulos citoplasmáticos com histamina e marcadores neuroendócrinos (como cromogranina A e sinaptofisina).

2.2. Função fisiológica

Produzem histamina em resposta ao estímulo da gastrina (liberada pelas células G do antro gástrico).
A histamina se liga a receptores H₂ nas células parietais, promovendo ativação da adenilato ciclase → aumento de AMPc → ativação da H⁺/K⁺-ATPase → secreção de HCl.

3. Mecanismo de Hipergastrinemia Induzida por Inibidores da Bomba de Prótons (IBPs)

3.1. Supressão ácida gástrica

O uso crônico de IBPs (ex: dexlansoprazol, esomeprazol, pantoprazol) leva à elevação sustentada do pH gástrico (pH > 4 por 16–20 h/dia). Esse aumento inibe o feedback negativo fisiológico que controla a secreção de gastrina pelas células G.

3.2. Consequência: hipergastrinemia

A diminuição da acidez estimula as células G a produzirem quantidades progressivamente maiores de gastrina, com níveis séricos que podem se manter cronicamente elevados, especialmente em uso de longa duração (>12 semanas).

4. Efeitos da Gastrina sobre as Células ECL

4.1. Receptor da gastrina (CCK-B/CCK-2R)

As células ECL expressam o receptor CCK-2R, um receptor acoplado à proteína Gq, que estimula a via da fosfolipase C → IP₃ + DAG → liberação de Ca²⁺ intracelular → exocitose de histamina.

4.2. Efeito trófico da gastrina

Além da estimulação secretora, a gastrina exerce um efeito trófico mitogênico direto sobre células ECL:

Induz expressão de genes reguladores do ciclo celular (ex: Cyclin D1, Bcl-2, PCNA).
Estimula fatores de crescimento (ex: TGF-α, EGF) via receptores CCK-2.
Promove diferenciação e proliferação dessas células, alterando o turnover epitelial gástrico.

5. Hipergastrinemia Crônica e Hiperplasia de Células ECL

5.1. Hiperplasia linear e nodular

A hipergastrinemia crônica pode levar a:

Hiperplasia linear de células ECL: aumento do número de células ECL dispersas na mucosa oxíntica.
Hiperplasia nodular: agrupamentos focais de células ECL formando nódulos microestruturais, observáveis em biópsias gástricas.

Classificação histológica (Solcia et al.):

Grau	Característica Histológica
Grau 1	Hiperplasia simples ou linear
Grau 2	Micronódulos dispersos de células ECL
Grau 3	Nódulos >150 µm; possível displasia focal
Grau 4	Tumores neuroendócrinos bem diferenciados

5.2. Implicações clínicas

Marcadores: aumento de cromogranina A, ENO2, Ki-67.
Risco potencial de transformação neoplásica em casos raros, especialmente quando associada à atrofia gástrica autoimune (gastrite tipo A).
Tumores neuroendócrinos gástricos tipo I (NETs gástricos) podem surgir em um cenário de gastrinemia crônica com hiperplasia nodular de ECL.

6. Interações com o Microambiente Gástrico

6.1. Disbiose e alteração do pH

O aumento do pH gástrico também favorece a colonização de bactérias não-Helicobacter, com produção de nitrosaminas e alterações no microambiente inflamatório, que podem atuar como cofatores na carcinogênese neuroendócrina gástrica.

6.2. Sinergia com gastrite atrófica

Em pacientes com gastrite autoimune crônica (anti-célula parietal, anti-fator intrínseco), a perda de células parietais induz hipocloridria e hipergastrinemia compensatória → hiperplasia de ECL mesmo sem uso de IBPs.

7. Referências Bibliográficas Atualizadas

Waldum HL, Hauso Ø, Fossmark R. The regulation of gastric acid secretion – clinical perspectives. Acta Physiol (Oxf). 2014;210(2):239–256. https://doi.org/10.1111/apha.12180
Solcia E, Capella C, Fiocca R. Hypergastrinemia and gastric enterochromaffin-like cells. Gastroenterology. 1993;104(6):1635–1649. https://doi.org/10.1016/0016-5085(93)90640-S
Modlin IM, Kidd M, Lye KD. Gastric neuroendocrine neoplasms: the biology of ECL cells. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2006;3(10):604–613. https://doi.org/10.1038/ncpgasthep0613
Bordi C, D'Adda T, Azzoni C, Ferraro G. Hypergastrinemia and enterochromaffin-like cell changes in humans. Gastroenterology. 2001;121(3):526–541. https://doi.org/10.1053/gast.2001.27125
Waldum HL, Sørdal ØF, Mjønes P. Gastric ECL cells – central in gastrin stimulation and gastric carcinogenesis. Int J Mol Sci. 2021;22(22):12347. https://doi.org/10.3390/ijms222212347

Benivaldo - notas de estudo/leitura

quarta-feira, 9 de abril de 2025

Mecanismos e Ação do Dexlansoprazol