Heidi Taipale , 1, 2, 3 Antti Tanskanen , 1, 2, 4 Juha Mehtälä , 5 Pia Vattulainen , 5 Christoph U. Correll , 6, 7, 8, 9 e Jari Tiihonen 1, 2, 10
Os antipsicóticos são eficazes na prevenção de recaídas na esquizofrenia, de acordo com ensaios clínicos randomizados (ECR) 1 e estudos observacionais que representam pacientes do mundo real com longos períodos de acompanhamento 2 . No entanto, o uso de antipsicóticos está associado ao risco de eventos adversos graves, como discinesia tardia 3 , 4 . Além disso, os efeitos adversos dos antipsicóticos na saúde física são numerosos 5 , 6 , 7 . No tratamento de curto prazo, o uso desses medicamentos tem sido associado a ganho de peso, dislipidemias, desregulação do metabolismo da glicose, prolongamento do QTc e morte cardíaca súbita 8 , 9 ,10 , 11 , e muitos desses efeitos adversos têm sido associados à sua ação farmacológica 9 , 11 , 12 . No entanto, há um desconhecimento se esses efeitos adversos cardiometabólicos estão associados a uma maior morbimortalidade física no uso de longo prazo 13 , 14 .
De acordo com uma meta-análise baseada em estudos de vários países, pessoas com esquizofrenia têm uma expectativa de vida média 14,5 anos menor em comparação com a população em geral 15 . Nossas descobertas recentes de um grande estudo de coorte nacional mostraram que a lacuna na longevidade permaneceu a mesma durante os últimos 30 anos 16 . Esse excesso de mortalidade inalterado em comparação com a população em geral foi explicado por uma diminuição simultânea de suicídios e aumento de mortes por câncer e cardiovasculares entre pessoas com esquizofrenia.
A mortalidade prematura persistente na esquizofrenia também pode ser atribuída ao uso de antipsicóticos de longo prazo. No entanto, recentes revisões sistemáticas e meta-análises de RCTs controlados por placebo de curto prazo encontraram um risco de mortalidade cerca de 30-50% menor em associação ao uso de antipsicóticos em comparação com o não uso 17 , 18 , embora a duração do tratamento não tenha sido idêntica para braços ativos vs. placebo em um desses estudos 18 , e o poder estatístico foi insuficiente para chegar a uma diferença significativa no outro 17 .
Grandes estudos observacionais também relataram efeitos benéficos dos antipsicóticos em todas as causas de mortalidade, o que foi atribuído a comportamentos de estilo de vida mais saudáveis, menor aumento do cortisol relacionado à psicose e aumento da prevenção secundária devido ao envolvimento com o sistema médico em pacientes tratados com antipsicóticos 19 , 20 , 21 , 22 .
Faltam dados sobre morbidade e mortalidade físicas de longo prazo associadas ao uso de antipsicóticos 1 , o que seria um conhecimento crucial para uma avaliação mais aprofundada da relação risco-benefício de longo prazo do uso desses medicamentos no tratamento da esquizofrenia 13 . Assim, nosso objetivo foi estudar o risco de hospitalização devido a problemas de saúde física, como um marcador de morbidade física grave, e o risco de mortalidade por todas as causas, bem como morte cardiovascular e suicida associada ao uso de antipsicóticos em uma coorte nacional de pessoas com esquizofrenia, com até 20 anos de seguimento.
MÉTODOS
População de estudo
A população do estudo foi identificada com base no registro de alta hospitalar nacional, que é gerenciado pelo Instituto Nacional de Saúde e Bem-Estar. A coorte do estudo incluiu todas as pessoas tratadas em internação hospitalar devido à esquizofrenia na Finlândia durante o período de 1972 a 2014 2 , 23 . A esquizofrenia foi definida pelo diagnóstico de alta (CID-10 códigos F20 e F25; CID-9 e CID-8 códigos 295 *).
A coorte inteira (denominada coorte prevalente) incluiu 62.250 pessoas com esquizofrenia, enquanto a coorte incidente (pacientes de primeiro episódio) incluiu 8.719 pessoas que foram hospitalizadas pela primeira vez devido à esquizofrenia no período de 1996-2014, e que não usaram medicamentos antipsicóticos durante o ano anterior à hospitalização índice.
O acompanhamento teve início em 1º de janeiro de 1996 para os casos prevalentes e na primeira alta da internação para os casos incidentes. O tempo de acompanhamento encerrou-se no óbito ou em 31 de dezembro de 2015, o que ocorrer primeiro.
Exposição
Como os dados de dispensação do medicamento no registro de prescrição são registrados de acordo com os códigos de classificação Anatomical Therapeutic Chemical (ATC), derivamos os antipsicóticos da classe N05A, com exclusão do lítio. O método PRE2DUP foi utilizado para derivar os períodos de uso do medicamento, ou seja, início e término do uso do medicamento, com base nas datas de compra, quantidade de medicamento dispensado e padrão pessoal de consumo 24 .
Desfechos
Foram definidos dois resultados de internação hospitalar: hospitalização somática (todas as hospitalizações exceto psiquiátricas, ou seja, excluindo CID-10 códigos F * como diagnósticos principais) e hospitalizações cardiovasculares (CID-10 códigos I00-I99). Três resultados de mortalidade foram analisados: mortalidade por todas as causas, mortalidade cardiovascular (CID-10 códigos I00-I99) e morte por suicídio (X60-X84). O acompanhamento da mortalidade em cuidados hospitalares foi censurado após os primeiros sete dias, devido à falta de dados sobre medicamentos durante os cuidados hospitalares. As análises de sensibilidade para todas as causas de mortalidade foram conduzidas sem essa censura.
análise estatística
Os desfechos baseados na hospitalização (hospitalização somática e cardiovascular) foram analisados por um desenho intraindividual, que é adequado para eventos recorrentes. Um modelo de regressão de risco proporcional estratificado de Cox 25foi utilizado, no qual cada indivíduo formou seu próprio estrato, e o risco de desfecho foi comparado entre os períodos de exposição e não exposição para cada pessoa. O tempo de acompanhamento de cada indivíduo foi zerado após cada evento de resultado. Em análises intraindividuais, todas as covariáveis invariantes no tempo (como genética e gênero) são controladas no projeto, e apenas as covariáveis variáveis no tempo são ajustadas. Essas covariáveis foram a ordem temporal das exposições, o tempo desde a entrada na coorte e o uso de outros psicotrópicos (antidepressivos, benzodiazepínicos e medicamentos relacionados, lítio e outros estabilizadores de humor).
Os desfechos de mortalidade foram analisados por modelos de regressão Cox ajustados multivariados tradicionais. Essas análises foram ajustadas por sexo, idade de entrada na coorte, ano de entrada na coorte, tempo desde o diagnóstico, número de hospitalizações psiquiátricas anteriores, ordem temporal de exposição a antipsicóticos, uso de outro medicamento, não adesão, uso anterior de injetáveis de longa ação ( LAI) antipsicóticos, tentativa anterior de suicídio, abuso de substâncias e comorbidades físicas.
As análises de sensibilidade foram conduzidas entre os pacientes incidentes e excluindo os primeiros dez anos de acompanhamento das análises para cada pessoa (sobreviventes de longo prazo). Os sobreviventes de longo prazo foram analisados para explorar os efeitos de longo prazo sobre todas as causas de mortalidade depois que os pacientes passaram pelo período de maior risco de suicídio 26 . Além disso, curvas de Kaplan-Meier dependentes do tempo para todas as causas de mortalidade foram elaboradas para descrever o risco de mortalidade do uso de antipsicóticos versus o não uso, e para os dez antipsicóticos mais comumente usados.
Períodos de monoterapia de antipsicóticos específicos foram analisados, com todos os períodos incluindo mais de um antipsicótico codificado como “politerapia”. Análises adicionais foram conduzidas com modelos de “qualquer terapia”, onde o uso de um medicamento específico foi avaliado como “sim” ou “não”, independente do uso concomitante de outros antipsicóticos (mas ajustado para esta variável). O limite de significância para valores de p foi corrigido para comparações múltiplas usando o método de taxa de descoberta falsa de Benjamini ‐ Hochberg.
Para avaliar a exposição cumulativa, as análises de sensibilidade na proporção cumulativa de dias expostos aos antipsicóticos durante o tempo de observação ambulatorial foram conduzidas em um projeto de caso-controle aninhado para pacientes incidentes. Os dias de exposição aos antipsicóticos foram divididos pelo tempo de observação ambulatorial, resultando na categorização em 0% (não adesão total),> 0 a <80% (não adesão parcial) e ≥80% (adesão). Os resultados foram todas as causas e mortalidade cardiovascular.
O projeto de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética do Instituto Nacional Finlandês de Saúde e Bem-estar. Outras permissões foram concedidas pelas autoridades institucionais pertinentes no Instituto, a Instituição de Seguro Social da Finlândia e a Estatística da Finlândia.
RESULTADOS
No início do acompanhamento, a idade mediana era de 45,6 anos (intervalo interquartil, IQR = 34,6‐57,9; média = 46,8) na coorte prevalente (N = 62.250) e 36,2 anos (IQR = 26,2‐52,3, média = 41,2) na coorte de incidentes (N = 8.719). A proporção de homens foi de 50,2% na coorte prevalente e 56,2% na incidente. A prevalência de comorbidades no início da coorte prevalente foi a seguinte: 4,0% para álcool ou abuso de substâncias, 4,8% para doença cardiovascular, 5,1% para diabetes, 0,2% para doença hepática e 0,8% para doença renal.
O tempo médio de acompanhamento foi de 14,1 anos (IQR = 6,9-20,0) para a coorte prevalente e 10,1 anos (IQR = 5,0-14,3) para a coorte incidente. Durante o acompanhamento, 13.889 (22,3%) pessoas da coorte prevalente morreram e 42.271 pessoas (67,9%) sofreram hospitalização somática. Os números correspondentes para a coorte incidente foram 1.160 (13,3%) e 4.488 (51,5%). Ao censurar para internações> 7 dias, o tempo médio de acompanhamento foi de 13,2 anos (IQR 6,2-19,3) na coorte prevalente e 9,4 anos (IQR 4,5-13,6) na coorte de incidentes.
O uso de antipsicóticos em monoterapia não foi associado a um risco aumentado de hospitalizações somáticas (razão de risco ajustada, aHR = 1,00, IC 95%: 0,98-1,03) em comparação com períodos de não exposição dentro do mesmo indivíduo (153.149 hospitalizações somáticas por 579.306 pessoas ‐ ano de uso de antipsicóticos vs. 49.717 hospitalizações somáticas por 188.107 pessoas ‐ ano sem uso).
Entre os antipsicóticos específicos, a LAI flufenazina foi associada à maior redução de risco (HR = 0,69, IC 95%: 0,56-0,85), enquanto a quetiapina, olanzapina, risperidona e aripiprazol foram associadas a um risco ligeiramente aumentado de hospitalizações somáticas. As estimativas pontuais para a maioria dos outros antipsicóticos foram em torno de 1,0, com ICs cruzando 1,0 (Figura 1)
Risco de hospitalização somática durante a monoterapia com antipsicóticos específicos em comparação com o não uso de antipsicóticos na coorte prevalente (razões de risco ajustadas com ICs de 95%). LAI - injetável de longa ação
Resultados semelhantes principalmente foram observados para antipsicóticos específicos usados em qualquer terapia (com ou sem outros antipsicóticos concomitantes), e quando o modelo de monoterapia dentro de cada indivíduo foi adicionalmente ajustado para o uso de co-medicamentos somáticos.
O uso de antipsicóticos não foi associado a um risco aumentado de hospitalização cardiovascular (aHR = 1,00, IC 95%: 0,92-1,07) em comparação com períodos de não uso no mesmo indivíduo. LAI flufenazina em monoterapia foi associada a uma diminuição significativa do risco de hospitalização cardiovascular (aHR = 0,46, IC de 95%: 0,32-0,68) (Figura 2)
Risco de hospitalização cardiovascular durante a monoterapia com antipsicóticos específicos em comparação com o não uso de antipsicóticos na coorte prevalente (taxas de risco ajustadas com ICs de 95%). LAI - injetável de longa ação
A mortalidade por todas as causas foi significativamente menor em pacientes que usam qualquer antipsicótico em comparação com aqueles que não usam nenhum (Figura 3) Nas análises de Kaplan ‐ Meier, as taxas de mortalidade cumulativas durante o acompanhamento até 20 anos foram 46,2% para o não uso, 25,7% para qualquer uso de antipsicótico e 15,6% para o uso de clozapina (p <0,0001). O aHR para todas as causas de mortalidade foi de 0,48 (IC 95%: 0,46-0,51) durante o uso de antipsicóticos em comparação com o não uso na coorte prevalente (8.264 mortes por 577.417 pessoas-ano de uso de antipsicóticos vs. 5.635 mortes por 187.773 pessoas-ano de não uso). O número correspondente na coorte de incidentes foi aHR = 0,64 (IC 95%: 0,55-0,75) (540 mortes por 55.069 pessoas-ano de uso de antipsicóticos vs. 620 mortes por 25.634 pessoas-ano de não uso).
Mortalidade por todas as causas em pacientes que usam qualquer antipsicótico versus aqueles que não usaram nenhum na coorte prevalente
A maioria dos antipsicóticos específicos em monoterapia foram associados a um menor risco de morte (Figura 4), com resultados semelhantes em quaisquer análises de terapia.
Mortalidade por todas as causas em pacientes recebendo monoterapia com antipsicóticos específicos em comparação com aqueles que não receberam nenhum na coorte prevalente com censura a> 7 dias de hospitalizações (taxas de risco ajustadas com ICs de 95%). LAI - injetável de longa ação
A mortalidade cardiovascular também foi significativamente menor (aHR = 0,62, IC 95%: 0,57-0,67) durante qualquer uso de antipsicótico em comparação com o não uso na coorte prevalente. O valor correspondente na coorte incidente foi aHR = 0,83 (IC 95%: 0,63-1,09). Nenhum antipsicótico específico foi associado a um risco aumentado. Em vez disso, vários antipsicóticos foram associados a um risco de morte cardiovascular significativamente reduzido em comparação com o não uso (aHR = 0,14, IC de 95%: 0,02-1,01 para olanzapina LAI; aHR = 0,24, IC de 95%: 0,11-0,54 para flupentixol oral) (Figura 5)
Mortalidade cardiovascular em pacientes recebendo monoterapia com antipsicóticos específicos em comparação com aqueles que não receberam nenhum na coorte prevalente com censura a> 7 dias de hospitalizações (taxas de risco ajustadas com ICs de 95%). LAI - injetável de longa ação
A mortalidade por suicídio foi significativamente menor (aHR = 0,52, IC 95%: 0,43-0,62) durante o uso de antipsicóticos em comparação com o não uso na coorte prevalente. O valor correspondente na coorte incidente foi aHR = 0,50 (IC 95%: 0,33-0,74). Vários antipsicóticos foram associados a uma redução da mortalidade por suicídio (Figura 6)
Mortalidade suicida em pacientes recebendo monoterapia com antipsicóticos específicos em comparação com aqueles que não receberam nenhum na coorte prevalente com censura a> 7 dias de hospitalizações (taxas de risco ajustadas com ICs de 95%). LAI - injetável de longa ação
No geral, o resultado de mortalidade mais benéfico foi associado à clozapina, considerando todas as causas (aHR = 0,39, IC 95%: 0,36-0,43), cardiovascular (aHR = 0,55, IC 95%: 0,47-0,64) e mortalidade por suicídio (aHR = 0,21, IC 95%: 0,15-0,29). A clozapina foi usada por 14.350 (23,1%) das pessoas em algum momento durante o acompanhamento. O resultado de mortalidade mais fraco foi associado à levomepromazina, considerando todas as causas (aHR = 0,82, IC 95%: 0,71-0,93), cardiovascular (aHR = 1,02, IC 95%: 0,84-1,23) e mortalidade por suicídio (aHR = 0,81, 95 % CI: 0,52-1,26).
Os resultados das análises de sensibilidade entre os pacientes do primeiro episódio foram consistentes com as análises primárias (monoterapia com clozapina: aHR = 0,42, IC 95%: 0,30-0,59 para mortalidade por todas as causas e aHR = 0,46, IC 95%: 0,19-1,09 para mortalidade cardiovascular). Na comparação entre qualquer LAI e um antipsicótico oral equivalente, eles foram associados a risco de mortalidade semelhante (aHR = 1,00, IC 95%: 0,93-1,07). As análises de mortalidade por todas as causas na coorte prevalente sem censura para> 7 dias de hospitalizações produziram resultados semelhantes aos da censura.
Na análise de sensibilidade, excluindo os primeiros 10 anos de acompanhamento, o resultado mais favorável para todas as causas de mortalidade foi observado com LAI olanzapina (aHR = 0,13, IC 95%: 0,03-0,53) e flupentixol oral (aHR = 0,36, 95% IC: 0,16-0,81), enquanto a clozapina ficou em 7º lugar entre os 19 antipsicóticos mais usados (aHR = 0,47, IC 95%: 0,41-0,54).
Os resultados das análises de sensibilidade com um desenho de caso-controle aninhado em associações entre a exposição cumulativa a antipsicóticos e todas as causas e mortalidade cardiovascular também foram consistentes com as análises primárias. Comparado com o não uso de antipsicóticos, o uso para ≥80% do tempo de observação ambulatorial foi associado a uma diminuição do risco de mortalidade por todas as causas (odds ratio ajustada, aOR = 0,73, IC 95%: 0,60-0,88). Para mortalidade cardiovascular, o uso de antipsicóticos também foi associado a um risco reduzido, mas os intervalos de confiança foram amplos, resultando em achados não significativos (aOR = 0,80, IC 95%: 0,57-1,12). Os resultados para o uso de clozapina foram semelhantes aos de qualquer uso de antipsicótico, em relação à mortalidade por todas as causas (aOR = 0,61, IC 95%: 0,44-0,86) e mortalidade cardiovascular (aOR = 0,54, IC 95%: 0,21-1,39).
DISCUSSÃO
Nesta amostra não randomizada, observacional e nacional com até 20 anos de acompanhamento (mediana de 14,1 anos), descobrimos que o uso de antipsicóticos não foi associado a um risco aumentado de hospitalização por motivos somáticos ou cardiovasculares em pacientes com esquizofrenia. Além disso, o uso de antipsicóticos foi associado a uma diminuição do risco de todas as causas, mortalidade cardiovascular e suicídio, também em termos de exposição cumulativa a antipsicóticos. Entre os antipsicóticos específicos, a clozapina foi associada ao resultado mais benéfico em relação à redução da mortalidade.
Nossos resultados sobre a associação entre o uso de antipsicóticos e mortalidade são consistentes com estudos observacionais anteriores 19 , 20 , 21 , 22 , 27 . No entanto, a presente investigação se soma à literatura com a maior coorte de todos os tempos, permitindo análises significativas em relação a antipsicóticos específicos, além de um acompanhamento verdadeiramente de longo prazo de até 20 anos em comparação com 5 a 11 anos em estudos anteriores. Assim, fomos capazes de avaliar os resultados de longo prazo, o que é importante devido à longa duração da esquizofrenia e à ocorrência de eventos adversos em função da exposição cumulativa de longo prazo.
Em relação à morbidade física, os períodos de uso de antipsicóticos não foram associados a um risco aumentado de hospitalizações somáticas ou cardiovasculares. Esses achados em resultados de longo prazo podem parecer inconsistentes com os efeitos adversos do uso de antipsicóticos de curto prazo, incluindo ganho de peso e obesidade, tolerância à glicose diminuída, dislipidemias e eventos cardiovasculares, que são todos fatores de risco intermediários para morbidade e mortalidade cardiovascular 9 , 11 , 12 , 14 . É provável que uma explicação para essa desconexão seja o melhor controle dos sintomas psiquiátricos associados ao uso de antipsicóticos, que por sua vez pode levar a uma maior adesão a comportamentos de estilo de vida saudáveis e utilização de serviços de saúde para doenças físicas13 .
Pessoas com esquizofrenia têm maior prevalência de sedentarismo, obesidade e tabagismo 6 , 28 , 29 , são menos propensas a receber farmacoterapia adequada para hipertensão e dislipidemias 30 , 31 e raramente são testadas para glicose e alterações lipídicas 32 , 33 . Esta redução geral problemática na prevenção secundária adequada da morbidade e mortalidade cardiovascular é provavelmente agravada em indivíduos com esquizofrenia que não tomam antipsicóticos.
Existem vários outros mecanismos possíveis que explicam a diminuição da mortalidade em pacientes recebendo tratamento antipsicótico. Os antipsicóticos reduzem os sintomas da esquizofrenia e isso pode ser um fator importante para a redução da mortalidade por suicídio 20 . O alívio do estresse também pode ter um efeito benéfico na mortalidade cardiovascular. O tabagismo e a hipertensão estão entre os fatores de risco mais importantes para morte cardiovascular 34 , e os antipsicóticos, principalmente a clozapina, diminuem a pressão arterial e possivelmente também a taxa de tabagismo 35 , 36 .
Os resultados de nosso estudo são consistentes com resultados anteriores da Suécia 21 . No entanto, surgiram algumas diferenças na eficácia comparativa de antipsicóticos específicos. No estudo sueco, as LAIs foram associadas a um risco 33% menor de mortalidade por todas as causas em comparação com antipsicóticos orais equivalentes 21 , enquanto no estudo atual nenhuma diferença significativa entre LAIs e antipsicóticos orais foi observada. A superioridade das LAIs na Suécia pode estar relacionada ao fato de que essas preparações foram usadas com mais frequência (29% de todos os antipsicóticos por pessoa ‐ anos) durante o período de observação naquele país (2006‐2013) 21 , em comparação com este estudo na Finlândia (8,5% dos antipsicóticos usaram pessoas ‐ anos no período 1996-2015).
Descobrimos que a clozapina foi associada à mortalidade mais baixa, em linha com a meta-análise de Vermeulen e cols. 37 , que relatou que o tratamento contínuo com clozapina está associado a uma mortalidade por todas as causas cerca de 40% menor em comparação com outros antipsicóticos. A clozapina é recomendada para uso após dois outros antipsicóticos terem se mostrado ineficazes 38 e, portanto, geralmente é iniciada mais tarde no curso da doença do que outros antipsicóticos. Uma vez que a mortalidade pode ser particularmente alta na fase inicial da doença 39, o uso posterior de clozapina pode introduzir um viés de sobrevivência. Portanto, conduzimos análises de sensibilidade excluindo os primeiros dez anos de acompanhamento. Nessas análises, a clozapina foi de fato associada a uma eficácia comparativa ligeiramente inferior, ocupando o sétimo lugar entre os 19 antipsicóticos mais usados em monoterapia. Esse achado sugere que o viés de sobrevivência relacionado à mortalidade na fase inicial pode afetar a ordem de classificação dos antipsicóticos até certo ponto.
Até onde sabemos, esta é a maior coorte com o acompanhamento mais longo para estudar morbidade e mortalidade durante o tratamento antipsicótico em pessoas com esquizofrenia ou qualquer diagnóstico. Os resultados podem ser particularmente generalizáveis para países com um sistema de saúde financiado pelo estado, onde os antipsicóticos são fornecidos para pacientes com nenhum ou muito pequeno co-pagamento. O uso de antipsicóticos foi modelado com o método PRE2DUP 24 , que produz estimativas confiáveis de exposição a drogas e tem um desempenho melhor do que outros métodos de modelagem usados anteriormente para dados baseados em registros 40 .
Os desfechos com base na hospitalização foram analisados por análises individuais. Todos os fatores invariantes no tempo são controlados neste projeto, que, portanto, é superior a outras análises no ajuste de características fixas e até mesmo não medidas, como dieta, exercícios e fatores genéticos. A gravidade da doença subjacente também é controlada neste projeto, o que é uma vantagem sobre os estudos observacionais tradicionais, e o impacto dos co-medicamentos foi ajustado.
Uma fonte teórica de viés é que um paciente pode experimentar um efeito colateral e interromper a medicação, ser hospitalizado alguns dias ou semanas depois e considerado um não usuário de medicamentos antipsicóticos. No entanto, na Finlândia, cada dispensação de receita dura normalmente 90 dias. O momento exato da interrupção do uso não é conhecido, e a modelagem do uso de medicamentos pressupõe que todos os medicamentos dispensados sejam usados. Além disso, o método de modelagem utilizado adiciona alguns dias de duração extra após o término do uso do antipsicótico calculado, a fim de garantir que o fim do uso do medicamento seja corretamente atribuído se alguma titulação decrescente ocorrer após o uso prolongado do medicamento. Esses recursos de design garantem que as interrupções antipsicóticas rápidas provocadas por efeitos adversos sejam atribuídas à exposição ao antipsicótico em vez do período de não exposição,
As análises de mortalidade eram tradicionais entre modelos individuais e foram ajustadas para comorbidades associadas à sobrevivência. As análises também foram ajustadas para o uso dependente do tempo de outros medicamentos, o que objetivou um melhor controle para o surgimento e progressão das comorbidades durante o seguimento longo. A ordem temporal dos antipsicóticos foi ajustada em todas as análises, levando-se em consideração que a clozapina é iniciada posteriormente. As análises de sensibilidade objetivaram analisar possíveis fontes de viés, e os resultados dessas análises não alteraram a interpretação geral dos dados.
Como em todos os estudos observacionais, pode haver confusão residual, especialmente em análises entre indivíduos. Não tínhamos informações sobre comportamentos de estilo de vida importantes, como fumo e dieta alimentar. As comorbidades somáticas foram baseadas apenas em diagnósticos no atendimento hospitalar e, portanto, provavelmente foram subnotificadas. O impacto desse viés potencial foi reduzido pela atualização dos dados sobre as condições de comorbidade de uma forma dependente do tempo nas análises interindividuais. O viés de sobrevivência relacionado aos casos prevalentes foi reduzido pela realização de análises separadamente entre os casos incidentes, e os resultados foram semelhantes, embora o tamanho da amostra e o número de óbitos tenham sido reduzidos, o que limitou o poder estatístico.
Em conclusão, neste estudo observacional de âmbito nacional, o uso de antipsicóticos de longo prazo não foi associado ao aumento da morbidade física grave entre pessoas com esquizofrenia ao comparar os períodos de exposição e não exposição na mesma pessoa. Além disso, em comparação com nenhum uso de antipsicótico, o uso de antipsicótico de longo prazo foi associado a uma mortalidade substancialmente mais baixa por todas as causas, cardiovascular e por suicídio em pessoas com esquizofrenia. Esses resultados indicam que o excesso de mortalidade na esquizofrenia pode não ser atribuível aos antipsicóticos, mas pelo menos parcialmente e em um grau relevante ao não uso de antipsicóticos.
RECONHECIMENTOS
Este estudo foi financiado pelo Ministério Finlandês de Assuntos Sociais e Saúde por meio do fundo de desenvolvimento do Hospital Niuvanniemi. H. Taipale foi financiado pela Academia da Finlândia (bolsas 315969 e 320107). Os financiadores do estudo não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados, análise de dados, interpretação de dados ou redação do relatório.
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