Metabolismo e Mecanismo de Ação do Aripiprazol

 

Metabolismo e Mecanismo de Ação do Aripiprazol

Estrutura e Metabolismo

O aripiprazol é um antipsicótico atípico que possui uma estrutura química distinta, derivada da quinolinona. Seu metabolismo envolve principalmente a enzima CYP3A4, mas a CYP2D6 também desempenha um papel significativo. Após a administração oral, o aripiprazol é extensivamente metabolizado no fígado, resultando em um metabólito ativo, o deidroaripiprazol, que possui atividade farmacológica semelhante à do composto original. Este metabólito contribui significativamente para a eficácia do medicamento, mantendo níveis plasmáticos estáveis devido à sua meia-vida prolongada.

Interações Bioquímicas e Farmacodinâmicas

O aripiprazol age como um agonista parcial nos receptores de dopamina D2 e D3, e nos receptores de serotonina 5-HT1A, enquanto atua como antagonista nos receptores de serotonina 5-HT2A. Este perfil único de receptor confere ao aripiprazol uma atividade modulatória nos sistemas dopaminérgico e serotoninérgico, permitindo a redução dos sintomas psicóticos com um menor risco de efeitos colaterais extrapiramidais e aumento de prolactina em comparação com outros antipsicóticos.

Respostas Celulares e Sistêmicas

No Cérebro e Sistema Nervoso Central:

1. Neurotransmissores: O aripiprazol modula a atividade dopaminérgica, crucial para seu efeito antipsicótico. Como agonista parcial do receptor D2, ele pode aumentar ou diminuir a atividade dopaminérgica dependendo dos níveis endógenos de dopamina, proporcionando um efeito estabilizador.
2. Neurogênese e Sinaptogênese: Estudos indicam que o aripiprazol pode promover a neurogênese e a sinaptogênese, melhorando a plasticidade sináptica, o que pode contribuir para a sua eficácia na melhora cognitiva observada em alguns pacientes com esquizofrenia.

Efeitos Psíquicos:

1. Sintomas Positivos: A modulação dos receptores de dopamina D2 pelo aripiprazol reduz os sintomas positivos da esquizofrenia, como alucinações e delírios.
2. Sintomas Negativos e Cognitivos: A atividade agonista parcial nos receptores 5-HT1A e a antagonista nos 5-HT2A contribuem para a redução dos sintomas negativos e melhoram a cognição e o humor.

Em Outros Órgãos:

1. Sistema Cardiovascular: Embora o aripiprazol seja geralmente bem tolerado, alguns pacientes podem experimentar hipotensão ortostática devido ao bloqueio alfa-adrenérgico leve.
2. Sistema Endócrino: Ao contrário de outros antipsicóticos, o aripiprazol apresenta um risco menor de causar hiperprolactinemia, uma vez que sua ação como agonista parcial D2 no hipotálamo ajuda a regular os níveis de prolactina.
3. Sistema Hepático: A biotransformação do aripiprazol no fígado pode ser afetada por outros medicamentos que inibem ou induzem as enzimas CYP3A4 e CYP2D6, requerendo ajustes de dose em alguns casos.

Referências Científicas

1. Muench, J., & Hamer, A. M. (2010). "Aripiprazole: An Overview of Its Safety and Efficacy in Adults." Therapeutics and Clinical Risk Management, 6, 351–359.
2. Shapiro, D. A., Renock, S., Arrington, E., et al. (2003). "Aripiprazole, a Novel Antipsychotic, Is a High-Affinity Partial Agonist at Human Dopamine D2 Receptors." The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 304(2), 624-630.
3. Burris, K. D., Molski, T. F., Xu, C., et al. (2002). "Aripiprazole, a Novel Antipsychotic, Has Functional Selectivity for Dopamine D2 Receptors: I. In Vitro Studies." Neuropsychopharmacology, 27(3), 417-427.

Metabolismo e Mecanismo de Ação da Semaglutida

Estrutura e Metabolismo

A semaglutida é um análogo do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), modificado para aumentar sua estabilidade e prolongar sua meia-vida no corpo humano. Esta modificação inclui a substituição de aminoácidos e a adição de um ácido graxo, permitindo a ligação à albumina, o que retarda a degradação e a eliminação renal.

Após a administração, a semaglutida é metabolizada principalmente por proteólise e beta-oxidação do ácido graxo. A meia-vida plasmática da semaglutida é de aproximadamente uma semana, permitindo a administração uma vez por semana.

Interações Bioquímicas e Farmacodinâmicas

A semaglutida age principalmente através dos receptores GLP-1, que são expressos em vários tecidos, incluindo o pâncreas, cérebro, trato gastrointestinal e sistema cardiovascular.

No Cérebro e Sistema Nervoso Central:

1. Receptores GLP-1 no Hipotálamo: A semaglutida atravessa a barreira hematoencefálica e se liga aos receptores GLP-1 no hipotálamo, uma área crucial para a regulação do apetite e ingestão alimentar. Esta ligação promove a sensação de saciedade e reduz a ingestão de alimentos.
2. Neurotransmissores: A ativação dos receptores GLP-1 influencia a liberação de neurotransmissores como a dopamina, que está associada à recompensa alimentar e à regulação do humor, além de outros como a serotonina, que pode estar envolvida na modulação do humor e do apetite.

Respostas Celulares e Sistêmicas:

1. Células Beta Pancreáticas: No pâncreas, a semaglutida promove a secreção de insulina de maneira dependente de glicose e inibe a liberação de glucagon, melhorando o controle glicêmico. Esta ação contribui para a redução da glicemia em jejum e pós-prandial.
2. Adipócitos: A semaglutida influencia o metabolismo lipídico, promovendo a lipólise e melhorando a sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos, o que é benéfico para a redução do peso corporal e a resistência à insulina.

Efeitos Psíquicos:

1. Controle do Apetite: A ação central da semaglutida no hipotálamo leva a uma diminuição significativa da fome e à indução de saciedade precoce, contribuindo para a perda de peso.
2. Bem-estar: A interação com os sistemas dopaminérgico e serotoninérgico pode ter efeitos positivos no humor e na percepção de bem-estar, embora mais pesquisas sejam necessárias para compreender plenamente esses efeitos.

Em Outros Órgãos:

1. Sistema Cardiovascular: A semaglutida possui efeitos cardioprotetores, incluindo a redução da pressão arterial e dos níveis de colesterol LDL. Estudos mostram que ela reduz o risco de eventos cardiovasculares adversos em pacientes com diabetes tipo 2.
2. Sistema Gastrointestinal: A semaglutida retarda o esvaziamento gástrico, o que contribui para a redução da ingestão calórica e controle da glicemia pós-prandial.
3. Fígado: A semaglutida pode melhorar a esteatose hepática ao promover a redução do peso corporal e melhorar a resistência à insulina, fatores que contribuem para a saúde hepática.

Metabolismo e Excreção

A semaglutida é lentamente metabolizada no plasma e tecidos através da degradação proteolítica. Seus produtos metabólicos são eliminados principalmente via excreção renal e fecal. A longa meia-vida do fármaco permite uma dosagem semanal, mantendo níveis terapêuticos estáveis no plasma.

Referências Científicas

1. Marso, S. P., Bain, S. C., Consoli, A., et al. (2016). "Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes." New England Journal of Medicine, 375(19), 1834-1844.
2. Davies, M. J., Bergenstal, R., Bode, B., et al. (2015). "Efficacy of Liraglutide for Weight Loss Among Patients With Type 2 Diabetes." JAMA, 314(7), 687-699.
3. Holst, J. J. (2007). "The Physiology of Glucagon-like Peptide 1." Physiological Reviews, 87(4), 1409-1439.
4. Knudsen, L. B., & Lau, J. (2019). "The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide." Frontiers in Endocrinology, 10, 155.