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Aterosclerose de alto risco e fenótipo metabólico: os papéis da adiposidade ectópica, dislipidemia aterogênica e inflamação
Introdução
Apesar dos avanços contínuos na medicina cardiovascular, as complicações agudas da aterosclerose continuam sendo as principais causas de morte em todo o mundo. 1 É preocupante que as abordagens comuns baseadas em fatores de risco agrupados e biomarcadores substitutos não identifiquem uma proporção considerável de indivíduos com alto risco de eventos cardiovasculares. 2 Além disso, apesar do manejo do colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) e outros fatores de risco convencionais, um risco residual significativo permanece.
Uma explicação para essa observação é a alta prevalência de indivíduos com distúrbios metabólicos onde a concentração plasmática de LDL-C e de partículas de lipoproteínas aterogênicas, avaliada por apoB ou medição direta de partículas, torna-se discordante, tornando o LDL-C menos preditivo de doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) eventos. 3Isso resulta em oportunidades perdidas de prevenção e intensificação da intervenção no estilo de vida e / ou farmacoterapia no subgrupo da população com síndrome metabólica (SM), pré-diabetes e diabetes, que apresenta maior risco de complicações vasculares. Assim, a avaliação de biomarcadores adjuvantes para a presença e gravidade de ASCVD subclínico é de extrema importância para a tomada de medidas apropriadas para prevenir resultados clínicos adversos e reduzir o ônus econômico associado a esta doença.
Esta revisão discute os princípios bioquímicos subjacentes à aterosclerose de alto risco dentro da estrutura conceitual do fenótipo caracterizado pelo excesso de gordura ectópica. Além disso, fornece uma perspectiva sobre biomarcadores clínicos indicativos desta condição metabólica de alto risco, que podem adicionar informações incrementais aos algoritmos de fator de risco padrão para detecção de pacientes de alto risco que são candidatos a intervenções destinadas a prevenir eventos cardiovasculares adversos maiores.
Mecanismos fisiopatológicos subjacentes à aterosclerose de alto risco
Uma visão integrativa da aterosclerose
A aterosclerose é um processo vitalício e progride em várias taxas, dependendo de fatores genéticos e não genéticos. 4 É iniciada pela penetração e retenção de lipoproteínas contendo apoB na íntima subendotelial das artérias. Esse processo é conduzido por gradiente, fornecendo plausibilidade biológica para o conceito de que o número de partículas de lipoproteína contendo apoB, e não seu conteúdo de colesterol agregado (LDL-C), acompanha mais de perto o risco. 5-7
É, no entanto, importante notar que vários fatores modificam a causalidade do risco de doença induzida por lipoproteínas em ASCVD. 8 A aterosclerose de alto risco está intimamente associada a um conjunto de características metabólicas e inflamatórias de um fenótipo caracterizado por um aumento da gordura corporal ectópica. 9 , 10 figura 1descreve uma estrutura conceitual de como o acúmulo de gordura ectópica disfuncional na cavidade abdominal (gordura visceral) e em órgãos (pericárdio, fígado, pâncreas e músculo esquelético) - em particular se acompanhada por sarcopenia 11 , 12 - contribui para uma pró-aterogênica e estado pró-coagulatório 9 , 10 , 13 e conduz a aterosclerose de alto risco através do envolvimento de múltiplos órgãos / tecidos.figura 1 além disso, mapeia os links entre cada um dos elementos dentro dessa estrutura.
O fenótipo da adiposidade ectópica. O acúmulo de gordura ectópica na cavidade abdominal (gordura visceral) e em órgãos como pericárdio, fígado e pâncreas (A) e perda muscular / acúmulo de gordura intramuscular (B) estão bidirecionalmente ligados à inflamação crônica (C) e resistência à insulina (D) , ambos associados a vias convencionais e novas de risco cardiometabólico. 9 A gordura ectópica é o principal impulsionador da aterosclerose e de suas complicações agudas: a gordura epicárdica (A1) foi associada à FA, aterosclerose coronariana acelerada e disfunção diastólica do ventrículo esquerdo 20 ; gordura hepática (NAFLD) (A2)contribui causalmente para a dislipidemia aterogênica e está intimamente ligada à aterosclerose subclínica 22 ; e a gordura pancreática (A3) foi associada à disfunção das células beta 23 e à hiperglicemia pós-prandial e de jejum concomitante. Níveis cronicamente elevados de glicose sérica, e picos de glicose pós-prandial em particular, promovem estresse oxidativo / inflamação crônica, disfunção endotelial e hiperatividade simpática e resultam na formação de AGEs. O dano à glicação foi fisiopatologicamente relacionado a vários estados de doença crônica, como o envelhecimento cardiovascular. 24 As setas para baixo indicam níveis diminuídos e as setas para cimaindicam níveis aumentados. AF, arritmia / fibrilação atrial; AGEs, produtos finais de glicação avançada; NAFLD, doença hepática gordurosa não alcoólica. Imagens coloridas estão disponíveis online.
O papel da composição corporal no ASCVD
A composição corporal, em particular o acúmulo de tecido adiposo disfuncional (AT) 9 , 10 e perda de músculo esquelético, 11 , 12 está no centro de um grupo de alterações fisiopatológicas locais e sistêmicas que têm sido associadas à aterosclerose de alto risco (Fig. 1A, B)
Conforme descrito em figura 1, a produção de gordura hepática em excesso ( ou seja , lipogênese de novo ) pode ser uma via comum inicial de doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), dislipidemia aterogênica, disfunção das células β pancreáticas, resistência à insulina e risco ASCVD associado no alto risco fenótipo. 10 , 14
AT secretome
Embora o TA subcutâneo seja amplamente neutro ou, no caso do TA da parte inferior do corpo, mesmo protetor em relação ao risco cardiovascular, 15 a expansão do TA disfuncional visceral e / ou ectópica está intimamente ligada a problemas de saúde cardiometabólica e SM 9 , 16 (Fig. 1A) Os fatores que promovem a disfunção do TA são o balanço energético positivo crônico em conjunto com estressores bioquímicos, incluindo inatividade física, 9 dieta de má qualidade, 9 exposição ativa / passiva à fumaça do cigarro 17 e privação do sono. 18O estresse celular induzido por ácidos graxos livres causa a remodelação do TA e engloba um conjunto de alterações, incluindo inflamação do TA e secretoma alterado e modulação do fenótipo de escurecimento. A AT disfuncional é caracterizada por uma infiltração de macrófagos e linfócitos e um aumento da abundância de células senescentes. Essas células liberam ácidos graxos e compostos pró-inflamatórios e quimiotáticos, conhecidos como fenótipo secretor associado à senescência. Em um ciclo vicioso, isso promove o acúmulo de gordura ectópica e contribui para a inflamação crônica, distúrbios metabólicos, sarcopenia e envelhecimento cardiovascular acelerado. 19 Epicárdico AT (Fig. 1A1) é considerado um transdutor parácrino dos efeitos adversos da inflamação sistêmica e desregulação metabólica nos tecidos adjacentes, como as artérias coronárias subjacentes, e, consequentemente, foi relacionado a arritmia / fibrilação atrial, aterosclerose coronária acelerada e disfunção diastólica do ventrículo esquerdo. 20 Acúmulo de gordura hepática / NAFLD (Fig. 1A2) contribui causalmente para a dislipidemia aterogênica [triglicerídeos plasmáticos elevados e colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) reduzido]. O aumento da lipogênese hepática de novo está além disso associado a maior fluxo hepático de ácido palmítico (C16: 0) e enriquecimento de ácido palmítico em partículas de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL-P). 14 O ácido palmítico contribui para a inflamação vascular por meio da dimerização e ativação do receptor toll-like (TLR) 2/4, conforme explicado mais adiante. 21 Esses mecanismos fornecem alguma plausibilidade para a observação de que a DHGNA está intimamente ligada à aterosclerose subclínica. 22 gordura pancreática (Fig. 1A3) foi associada à disfunção das células β 23 e à hiperglicemia pós-prandial e de jejum concomitante. Níveis cronicamente elevados de glicose sérica, e picos de glicose pós-prandial em particular, resultam em hiperatividade simpática e na formação de produtos finais de glicação avançada (AGEs). AGE, por meio da interação com o receptor de AGEs, ativa vias de sinalização pró-inflamatórias, que promovem estresse oxidativo, inflamação vascular crônica, disfunção endotelial e envelhecimento cardiovascular acelerado neste fenótipo. 24
Link de estilo de vida
O fenótipo da AT pode ser modificado em intervenções no estilo de vida. Exercícios físicos, 9 jejum intermitente, 25 , 26 qualidade da dieta 9 e ritmos circadianos regulares / sono restaurador 18 promovem a preservação de um fenótipo de TA saudável e têm o potencial de reverter a disfunção do TA e o risco cardiometabólico relacionado. Esses efeitos ocorrem em grande parte independentemente do índice de massa corporal (IMC). 9 , 16 O estudo CENTRAL-MRI demonstrou que em um grupo de 278 adultos sedentários (idade = 48 anos, 89% homens, IMC 30,8 kg / m 2) com obesidade abdominal (75%) ou dislipidemia, um padrão alimentar mediterrâneo com baixo teor de carboidratos foi superior a uma dieta pobre em gorduras na redução da gordura intra-hepática, intrapericárdica e pancreática ( P <0,05 para todos), e esse exercício teve uma contribuição independente para perda de AT visceral. 27 Além disso, a mobilização de depósitos de gordura ectópica foi associada a melhores marcadores cardiometabólicos substitutos, como diminuição da expressão de dislipidemia aterogênica. 27 , 28
Secretoma de músculo esquelético
Após a contração, as fibras do músculo esquelético expressam e liberam citocinas e outros peptídeos, que englobam um grupo de substâncias semelhantes a hormônios denominadas mioquinas. 12 As miocinas exercem seus efeitos no próprio músculo (função autócrina e parácrina) e interagem com tecidos e órgãos remotos (função endócrina). O secretoma do músculo consiste em várias centenas de miocinas que se comunicam com outros órgãos, como AT, fígado, pâncreas, vasculatura, sistema imunológico, ossos e cérebro 12 (Fig. 1B) Miocinas como irisina, fator de crescimento de fibroblasto 21, interleucina (IL) -6 e IL-15 podem melhorar a saúde cardiometabólica por meio de vários mecanismos: (1) escurecimento de TA e manutenção de um fenótipo de TA branco funcional, (2) preservação da massa muscular , (3) melhora da função endotelial e contratilidade miocárdica, (4) diminuição da inflamação e (5) melhora do estado metabólico, incluindo aumento da sensibilidade à insulina e homeostase da glicose. 11 , 12 , 16 Isso reforça a importância de manter ou aumentar a massa muscular para atenuar o envelhecimento cardiovascular.
Inflamação sem resolução e fenótipo de placa
Os processos inflamatórios na camada endotelial da parede arterial desempenham um papel fundamental no início, progressão e, em particular, nas complicações clínicas da aterosclerose de alto risco. A resposta inflamatória aguda é dividida em duas fases de iniciação e resolução. 29 Evidências crescentes apontam para defeitos na resolução da inflamação como um fator causal chave na aterosclerose (Fig. 1C)
Durante a fase de iniciação, as lipoproteínas contendo apolipoproteína B, quando retidas e modificadas (oxidadas) na parede vascular subendotelial, servem como padrões moleculares associados a danos (DAMPs). Os DAMPs ativam a síntese de citocinas por meio de receptores de reconhecimento de padrões, por exemplo, TLRs. 30 A ativação de TLR2 e do inflamassoma de NLRP3 pela apolipoproteína C3 (ApoC3) fornece uma ligação entre os padrões de lipoproteína aterogênica, conforme visto em SMet e ativação / inflamação imune. Além disso, é importante notar que certos ácidos graxos saturados (SFA), como o ácido palmítico (C16: 0), promovem a ativação de TLR. 21 , 31No fenótipo de adiposidade ectópica, o excesso de amido, açúcar e proteína na dieta são convertidos em ácidos graxos (AF) - em particular ácido palmítico (C16: 0) - durante um processo metabólico conhecido como lipogênese hepática de novo . 14 , 31 Esse é outro mecanismo pelo qual as vias de sinalização pró-inflamatórias são ativadas no fenótipo com adiposidade ectópica e NAFLD em particular. A ativação do inflamassoma nos macrófagos leva à liberação de citocinas pró-inflamatórias, como a IL-1β, que são quimiotáticas para outras células inflamatórias; isso inclui células T e células B, que sustentam ainda mais a resposta inflamatória crônica pela expressão de citocinas pró-inflamatórias e eicosanóides. 29 , 30
Durante a fase de resolução, em um processo conhecido como efferocitose, a biossíntese de mediadores pró-inflamatórios ( por exemplo , leucotrienos) transita para a síntese de mediadores pró-resolução especializados (SPMs). 29 A eferocitose - a remoção fagocítica de células apoptóticas - é uma etapa crucial na resolução da inflamação lesional em doenças inflamatórias crônicas sem resolução. 29 Uma incompatibilidade entre SPMs (baixo) e lipídios pró-inflamatórios, como leucotrienos (alto) resulta em falha de eferocitose, que é, em grande parte, mediada por uma mudança no fenótipo de macrófago do antiinflamatório M2 para macrófagos pró-inflamatórios tipo M1 . 32Os SPMs, que são produzidos predominantemente por macrófagos M2 durante a eferocitose, incluem lipoxinas biossintetizadas do ácido araquidônico e resolvinas da série E do ácido eicosapentaenóico (EPA) e resolvinas da série D derivadas do ácido docosahexaenóico (DHA), proteinas e maresinas. 33 Esses mediadores antiinflamatórios suportam a efferocitose (1) limitando ainda mais o recrutamento de granulócitos neutrófilos para o local da lesão e (2) aumentando a captação de fragmentos celulares pelos macrófagos e granulócitos neutrófilos apoptóticos. 33 Um subgrupo de maresinas está envolvido na troca do fenótipo de macrófago do pró-inflamatório / pró-aterogênico M1 para o antiinflamatório / antiaterogênico M2. 33A falha na eliminação das células apoptóticas das placas ateroscleróticas resulta em necrose secundária, que gera inflamação devido à liberação de DAMPs das células necróticas. 29
Link de estilo de vida
Um grupo de SPMs que suporta a resolução da inflamação são derivados dos ácidos graxos n-3 marinhos de cadeia longa EPA e DHA. 32 Além disso, é importante notar que o DHA inibe a dimerização e ativação de TLR2 / 4. TLRs - conforme discutido acima - são receptores de reconhecimento de padrão que podem ser ativados por padrões moleculares associados a patógenos e moléculas endógenas não microbianas. A inibição da dimerização e ativação de TLR2 / 4 por DHA sugere um papel dos componentes da dieta para modular as respostas imunes mediadas por TLR. 21 EPA e DHA podem ser suplementados ou obtidos pelo consumo de peixes oleosos.
Em um ambiente de resolução inflamatória, as células do músculo liso vascular que migram da camada medial sofrem uma mudança fenotípica, formando uma capa fibrosa colágena que recobre o núcleo da placa rica em lipídios. A placa com resolução líquida é menor, tem uma capa fibrosa mais espessa (com macrófagos tipo M2 predominantemente antiinflamatórios, células musculares lisas e colágeno intacto) e tem um núcleo lipídico necrótico menor. 32
No cenário de inflamação contínua, desenvolvem-se lesões avançadas. Eles são maiores, têm uma capa fibrosa mais fina (com macrófagos tipo M1 predominantemente pró-inflamatórios, poucas células musculares lisas e colágeno clivado) e têm um núcleo de lipídio necrótico maior. 32 Células em placas ateroscleróticas avançadas expressam um fenótipo secretor associado à senescência, produzindo metaloproteinases que degradam a matriz extracelular, que promove inflamação, enquanto enfraquece ainda mais a capa fibrosa, promovendo assim um ambiente propício para um fenótipo de placa vulnerável. 19 , 29 Isso é comumente referido como fibroateroma de capa fina (TCFA) (revisado em Kasikara et al. 29 , e Bäck et al. 32 ) (Fig. 1E) Um indicador da presença de TCFA e inflamação vascular concomitante é a fosfolipase A2 associada à lipoproteína (Lp-PLA2), que desempenha um papel fundamental na degradação de fosfolipídios oxidados pró-inflamatórios para gerar liso-fosfatidilcolina (Liso-PC) e gorduras oxidadas ácidos, 34 como representado emFigura 2. É, no entanto, importante notar que, embora a atividade da Lp-PLA2 seja um marcador de risco, a redução farmacológica da Lp-PLA2 em pacientes com doença cardíaca coronária estável (CHD) não mostrou reduzir os desfechos cardiovasculares clínicos. 35
Inflamação e fenótipo de placa. Quando as LDLs penetram na íntima da parede do vaso a partir do lúmen, a Lp-PLA2 ali residente usa oxLDL como substrato, hidrolisando-a em Lyso-PC e OxFA. 34Lyso-PC e OxFA atuam como mensageiros secundários que estimulam a regulação positiva de moléculas de adesão na superfície do lúmen, atuam como quimioatraentes para células inflamatórias circulantes e desempenham um papel na ativação e transformação de macrófagos locais dentro da lesão da placa. À medida que macrófagos locais ativados absorvem lipídeos oxidados (fosfo), eles se transformam em células espumosas e, subsequentemente, expressam mais Lp-PLA2, criando um ciclo pró-inflamatório vicioso. A expressão de outras citocinas como MCP-1 e moléculas de adesão cria um ciclo de feedback, atraindo mais monócitos para a placa. Esse ciclo de feedback gera um ciclo vicioso de atração de mais células inflamatórias para a lesão da placa, resultando em uma infiltração com uma abundância de células inflamatórias, um afinamento da capa fibrosa e um núcleo de lipídeo necrótico em crescimento.29 ASCVD, doença cardiovascular aterosclerótica; LDL, lipoproteína de baixa densidade; Lp-PLA2, fosfolipase A2 associada à lipoproteína; Liso-PC, liso-fosfatidilcolina; MCP-1, proteína-1 quimioatraente de monócito; OxFA, ácidos graxos oxidados; oxLDL, LDL oxidado. Imagens coloridas estão disponíveis online.
Estudos observacionais longitudinais demonstraram que níveis elevados de biomarcadores pró-inflamatórios no sangue, incluindo proteína C reativa de alta sensibilidade (hsCRP) e IL-6, predizem o risco de ASCVD. 36 A prova de princípio de que a redução da inflamação com farmacoterapia reduz os eventos cardiovasculares na ausência de redução dos lipídios veio do Canakinumab Anti-inflamatório Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). No CANTOS, o tratamento com canacinumab, um anticorpo monoclonal humano dirigido contra a citocina pró-inflamatória IL-1β, reduziu significativamente IL-1β, IL-6 e hsCRP e demonstrou um benefício cardiovascular (CV). 37 , 38Ao contrário do CANTOS, o Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT), que testou metotrexato em baixa dose entre pacientes com DAC estabelecida e diabetes e / ou SM, não reduziu IL-1β, IL-6 ou proteína C reativa (CRP), e não resultou em menos eventos cardiovasculares em comparação com o placebo. 39
Coletivamente, as evidências de CANTOS e CIRT sugerem que o valor prognóstico dos agentes antiinflamatórios pode depender fortemente da via inflamatória alvo. Embora a inibição da sinalização de IL-1β e IL-6, que são iniciadas no nível do inflamassoma de NLRP3, 40 reduzam efetivamente os eventos cardiovasculares em CANTOS - com dados genéticos humanos implicando essas vias como causais na aterotrombose 40 - um tratamento que não visa o A via de sinalização de IL-1β e IL-6 ( isto é , CIRT) não mostrou benefício prognóstico.
Link de estilo de vida
À medida que o desenvolvimento e a avaliação de agentes farmacológicos direcionados a IL-6, IL-1β e o inflamassoma de NLRP3 estão em andamento, possíveis estratégias alternativas para apoiar a resolução da inflamação para diminuir o risco de doença cardiovascular (DCV) são (1) para aumentar os precursores de SPMs por meio da suplementação dietética dos ácidos graxos n-3 marinhos EPA e / ou DHA 19 , 29 e / ou (2) para tratar a inflamação crônica por intervenção no estilo de vida. 41 Atividade física vigorosa, restrição calórica intermitente e restrição de carboidratos podem ser antiinflamatórias devido a elevações da cetona β-hidroxibutirato, um inibidor endógeno do inflamassoma NLRP3. 42Além disso, o músculo em contração secreta substâncias semelhantes a hormônios denominadas miocinas, que têm o potencial de atenuar a imunosenescência por meio de crosstalk de tecido alterado. 43 Esses efeitos ocorrem em grande parte independentemente do peso corporal.
Resistência à insulina / hiperinsulinemia compensatória / pré-diabetes e diabetes
A resistência à insulina é a incapacidade dos tecidos-alvo de coordenar uma resposta normal de redução da glicose em um nível normal de insulina no plasma, um efeito que envolve a supressão da produção endógena de glicose, a supressão da lipólise, a captação celular da glicose plasmática disponível e a síntese líquida de glicogênio. 44 A hiperinsulinemia compensatória é consequência da resistência à insulina. Isso significa que quando a resistência à insulina está presente, os níveis de insulina plasmática em jejum e pós-prandial permanecem cronicamente elevados e aumentam ainda mais após uma carga glicêmica. 44Este estado crônico de dismetabolismo pós-prandial exagerado, incluindo insulina plasmática elevada ± glicose e ácidos graxos livres, cria um ambiente propício ao desenvolvimento de aterosclerose de alto risco e diabetes mellitus tipo 2 (DM2), um dos principais fatores de risco para ASCVD. 45
Conforme descrito em figura 1, a sinalização de insulina prejudicada afeta processos em vários tecidos e órgãos relevantes para ASCVD, incluindo desregulação do metabolismo de glicose e lipoproteína e acúmulo de gordura ectópica 44 (Fig. 1A1–A3). As características adicionais que foram associadas à resistência à insulina incluem inflamação / estresse oxidativo e ativação do inflamassoma, conforme discutido acima 46 (Fig. 1C), procoagulação / fibrinólise prejudicada (Fig. 1F), e disfunção endotelial (Fig. 1G) 47 O estado pró-coagulatório associado ao diabetes tem sido associado a maiores concentrações do inibidor 1 do ativador do plasminogênio, o que reflete um estado de disfunção fibrinolítica nesse fenótipo. Isso fornece plausibilidade biológica para o aumento da predisposição de indivíduos com SM para desenvolver aterotrombose. 48 , 49 A disfunção endotelial, um antecedente chave do risco de DCV relacionado à idade, é atribuída à resistência vascular seletiva à insulina, aumento do estresse oxidativo relacionado ao superóxido e inflamação mediada por, por exemplo, ApoC3. 30 A disfunção endotelial resulta na diminuição da biodisponibilidade da molécula vasodilatadora protetora vascular de óxido nítrico. 47Além disso, a hiperinsulinemia afeta a função renal de uma forma que promove retenção de ácido úrico e sódio e hipertensão. 50
O DM2 constitui a ponta do iceberg desse ciclo vicioso de resistência à insulina e hiperinsulinemia compensatória. Ele representa um modelo para envelhecimento cardiovascular acelerado e leva a um aumento substancial no risco de ASCVD, a principal causa de morte em pessoas com DM2. 45 A esse respeito, deve-se notar, entretanto, que a resistência à insulina e a hiperinsulinemia compensatória têm sido associadas à patogênese da DAC e desfechos cardiometabólicos, mesmo na ausência de diabetes mellitus. 51 , 52
Link de estilo de vida
Vários fatores de estilo de vida, dietéticos e não dietéticos, afetam negativamente a sensibilidade à insulina. 41 De forma encorajadora, a resistência à insulina e a hiperinsulinemia compensatória, mesmo no DM2 evidente, são reversíveis com a redução dos reservatórios de gordura intra-hepática, intrapancreática e intramuscular como resultado da modificação dietética e aumento da atividade física. 23 , 27 , 53 , 54
Metabolismo de lipoproteína
LDL-C, a concentração plasmática de colesterol em partículas de LDL (LDL-P), está exponencialmente relacionado ao risco de ASCVD, e a redução dos níveis farmacologicamente demonstrou reduzir o risco de eventos cardiovasculares proporcionais à magnitude da redução do LDL-C em vários ensaios clínicos. Como resultado dessas relações, a redução do LDL-C tem sido a base da prevenção de ASCVD por décadas. 8 No entanto, conforme descrito abaixo, o conceito de LDL-C-centric não representa adequadamente o espectro de risco atribuível às lipoproteínas aterogênicas. 8 , 55
Dislipidemia aterogênica / fenótipo de lipoproteína aterogênica em MetS
O padrão de lipoproteína referido como dislipidemia aterogênica é o fenótipo de lipoproteína central associado com SM, resistência à insulina, DM2 e adiposidade visceral 56 , 57 (Fig. 1A2) Tanto clínica quanto patologicamente, acompanha de perto a aterosclerose de alto risco e ASCVD. 57 , 58
A dislipidemia aterogênica abrange uma constelação de anormalidades de lipoproteína, incluindo triglicerídeos séricos elevados e HDL-C baixo [principalmente devido a partículas grandes de HDL reduzidas (HDL-P)], bem como um fenótipo de lipoproteína aterogênica, incluindo uma predominância de pequenas partículas de colesterol LDL-P e um acúmulo de lipoproteínas remanescentes ricas em triglicerídeos. 59 , 60Ao contrário da apoB elevada (a proteína estrutural de todas as partículas potencialmente aterogênicas, incluindo VLDL, lipoproteínas de densidade intermediária [IDL] e LDL), os níveis de LDL-C frequentemente não estão aumentados nesta síndrome. Essa discordância pode resultar em subestimação significativa do risco de ASCVD pela confiança no LDL-C e falha em gerenciar adequadamente esse risco em indivíduos com dislipidemia aterogênica e, mais amplamente, aqueles com adiposidade visceral e outras características de SM [5–7].
Fisiologicamente, a sequência de alterações das lipoproteínas na dislipidemia aterogênica é induzida principalmente por anormalidades do metabolismo da gordura hepática. As taxas aumentadas de lipogênese de novo levam a um pool aumentado de triglicerídeos hepáticos e à superprodução de VLDL-P enriquecido com triglicerídeos. O acúmulo dessas partículas no plasma resulta na formação de níveis aumentados de remanescentes lipolíticos e, em última análise, LDL-P menor, bem como HDL-C diminuído devido ao catabolismo aumentado de HDL-P. 59As consequências no que diz respeito ao início e progressão da aterosclerose de alto risco são duplas. Em primeiro lugar, a presença de LDL-P pequeno na dislipidemia aterogênica contribui para um maior número total de LDL-P circulante, mesmo quando o LDL-C é normal ou baixo. Em segundo lugar, há evidências clinicamente relevantes de que o LDL-P pequeno tem propriedades que podem torná-lo mais patológico per se . 61–63 Mecanisticamente, isso tem sido associado a um tempo de residência mais longo do pequeno LDL-P na circulação devido à redução da depuração mediada por receptor, que expõe o revestimento endotelial a componentes de partícula pró-inflamatórios e pró-aterogênicos, como ApoC3. 30 , 55Este conceito é apoiado pela noção de que um traço comum subjacente que conecta o metabolismo da lipoproteína ao risco de doença cardíaca é a extensão em que a condição influencia a duração da exposição ao tecido arterial, devido às propriedades do LDL-P ( por exemplo , pequeno LDL) ou à redução da expressão do receptor hepático de LDL ( por exemplo , na hipercolesterolemia familiar). Outras características que foram associadas a aterogenicidade potencialmente mais alta de LDL-P pequeno incluem mudanças de composição e conformação que os tornam mais propensos a retenção, 64 agregação, 65 , 66 e oxidação 64na parede arterial. No geral, não há evidências incontestáveis que sustentam o conceito de que partícula por partícula, um pequeno LDL-P (<25 nm) é mais aterogênico do que um grande LDL-P. No entanto, a plausibilidade biológica, bem como a evidência clínica, conforme descrito abaixo, justificam a consideração de LDL-P pequeno como um marcador informativo de risco de DCV na SM. 67
Vários estudos abordaram a questão de saber se a medição de LDL-P maior ou menor adiciona informações incrementais às medições lipídicas padrão com relação aos resultados cardiovasculares. No Quebec Cardiovascular Study, os níveis de LDL-P pequeno foram independentemente associados ao risco de CHD em 2.072 homens ao longo de um acompanhamento de 13 anos; em contraste, o LDL-P grande não teve valor preditivo. 62 De acordo com esses dados, duas análises prospectivas das coortes de Risco de Aterosclerose em Comunidades (ARIC) e do Estudo Multiétnico de Aterosclerose (MESA) mostraram um aumento progressivo no risco de CHD ao longo de quartis de colesterol LDL pequeno e denso (sdLDL-C) níveis. De acordo com os resultados do Quebec Cardiovascular Study, não houve relação com grande LDL-P. 61 , 68No estudo ARIC, entre 11.419 homens e mulheres durante um acompanhamento médio de cerca de 11 anos, o sdLDL-C foi significativamente associado à DAC incidente após o ajuste para fatores de risco de DCC não lipídica padrão, mesmo em indivíduos com níveis de LDL-C <100 mg / dL. 61 Da mesma forma, em 4.387 indivíduos normoglicêmicos na coorte MESA acompanhados por uma média de 8,5 anos, sdLDL-C elevado foi um fator de risco para o desenvolvimento de CC após o ajuste para fatores de risco padrão de CC, triglicerídeos e HDL-C. 68 Coletivamente, esses dados apóiam o conceito de maior risco aterogênico associado a LDL-P menor versus maior.
Em pacientes que vivem com SM, as partículas de sdLDL são fortes preditores de eventos cardiovasculares e cerebrovasculares, além dos fatores de risco cardiovascular tradicionais. 69 Nesse subgrupo, melhorar a qualidade das lipoproteínas pode representar um alvo independente para reduzir o risco cardiovascular, além de diminuir a quantidade de lipoproteínas. 70
Link de estilo de vida
Notavelmente, os níveis de LDL-P pequeno são principalmente responsivos à ingestão de carboidratos na dieta (aumentam com maior consumo de carboidratos), enquanto o LDL-P grande é mais responsivo à gordura saturada da dieta (aumenta com maior consumo de gordura saturada). Tanto a perda de peso quanto a restrição de carboidratos diminuem a expressão da pequena via do LDL-P. 71 Essas considerações fornecem alguma plausibilidade biológica para a observação de que, em grandes populações, maior consumo de gordura saturada na dieta está associado a maior LDL-C, mas não a maior mortalidade por todas as causas ou DCV. 72 O LDL-C pode, portanto, fornecer informações enganosas quanto ao efeito da dieta sobre o risco de DVAE e, portanto, pode ser um marcador inadequado para informar o conselho dietético. 73 , 74Um outro nível de complexidade em relação às recomendações para a ingestão de gordura na dieta é o fato de que as gorduras da dieta compreendem moléculas heterogêneas com estruturas diversas, mesmo dentro das classes de gordura convencionais ( isto é , ácidos graxos saturados, monoinsaturados e poliinsaturados). 74 Por exemplo, SFAs de cadeia ímpar (C15: 0 e C17: 0) são relativamente exclusivos da gordura láctea, não são sintetizados por humanos e, portanto, são considerados biomarcadores razoáveis do consumo de gordura láctea. Estudos de coorte medindo esses biomarcadores de ingestão de gordura láctea mostram associações com proteção contra diabetes, e evidências meta-analíticas de estudos prospectivos sugerem que a ingestão de C17: 0, mas não de C15: 0, está inversamente associada ao risco de DCV. 74Coletivamente, isso não significa restringir todas as fontes alimentares de gordura saturada na dieta para a saúde cardiometabólica e apoia as recomendações alimentares baseadas em alimentos, em vez de recomendações dietéticas baseadas em nutrientes. 73
HDL-C e subclasses de HDL
Embora as evidências clínicas e epidemiológicas tenham mostrado consistentemente uma associação inversa entre os níveis de HDL-C e ASCVD, 75 , 76 o fracasso dos ensaios clínicos direcionados ao HDL-C em mostrar benefício prognóstico, 77 em conjunto com as evidências genéticas, 78 apóiam a noção de que HDL- C não é causal em ASCVD. É, no entanto, digno de menção que outras características do HDL além do seu conteúdo de colesterol são de importância fisiopatológica, mais notavelmente, a capacidade de seu principal componente de apoproteína, apoAI, para promover o efluxo de colesterol celular. 79Embora haja evidências limitadas de que a medição clínica das subclasses de tamanho de HDL forneça informações sobre propriedades funcionais específicas de HDL, é de interesse que o HDL-P pequeno foi relatado recentemente como associado ao aumento da estabilidade da placa coronária. 80
Avaliação clínica do risco ASCVD - além do LDL-C
Medições de lipídios e lipoproteínas
Conforme observado acima, uma medição derivada de um painel lipídico padrão que está mais fortemente relacionado ao risco de ASCVD do que LDL-C, particularmente em pacientes com características do fenótipo de gordura ectópica, é não-HDL-C (colesterol total menos HDL-C) , que compreende o conteúdo de colesterol das VLDL e das lipoproteínas aterogênicas remanescentes, além do LDL. 72 No entanto, as medições de apoB 5–7 plasmático e / ou subclasses de LDL-P 55 fornecem medidas mais específicas da carga de lipoproteínas aterogênicas que também podem servir como guias para o manejo terapêutico do risco de ASCVD. A este respeito, a análise da subclasse de LDL-P tem o potencial de detectar padrões de lipoproteínas aterogênicas, que estão abaixo do nível de discriminação do teste padrão de lipídios em SM. 60
Outro índice metabólico que pode ser derivado de ensaios laboratoriais padrão é a proporção de triglicerídeos para HDL-C (TG / HDL-C), que está associada à resistência à insulina e medidas de dislipidemia aterogênica, incluindo menor diâmetro de LDL-P (também designada subclasse de LDL fenótipo B) 81 e colesterol de partícula de lipoproteína remanescente superior. 61 Além disso, a relação TG / HDL-C tem sido associada ao fenótipo da placa e à estabilidade clínica na doença arterial coronariana: a relação foi significativamente maior em pacientes com TCFAs do que naqueles sem, e não foi significativamente maior em pacientes com múltiplas coronárias agudas recorrentes síndromes do que naqueles com angina estável de longa data. 82-84É importante ressaltar que os triglicerídeos e a razão TG / HDL-C não prevêem com segurança a resistência à insulina em afro-americanos. Isso tem sido associado à observação de que a resistência à insulina não prejudica a lipase lipoproteica neste subgrupo e, portanto, não induz hipertrigliceridemia. 85
Cintura hipertrigliceridêmica
Em qualquer IMC, uma circunferência da cintura elevada é preditiva de adiposidade visceral. 13 Usando a circunferência da cintura como proxy, o aumento da gordura ectópica e hepática 22 em particular, é um fator de risco independente para aterosclerose de alto risco 9 , 10 e doença arterial coronariana e morte em estudos prospectivos. 45 As análises de randomização mendeliana indicam que o risco relacionado aos triglicerídeos é causal em ASCVD e considerar os níveis de triglicerídeos junto com a circunferência da cintura melhora a previsão do risco. 8 , 78Cintura hipertrigliceridêmica, um marcador de adiposidade visceral que combina circunferência abdominal elevada (≥90 cm) e triglicerídeos plasmáticos de jejum elevados (≥2 mmol / L), tem, portanto, boa acurácia diagnóstica para identificação de indivíduos com alto risco de ASCVD. 86
Marcadores inflamatórios
Embora não se acredite que a CRP tenha um papel causal no ASCVD, sua medição pode aumentar a avaliação de risco geral do ASCVD, pois é um marcador a jusante da via IL-1β-IL-6, para a qual há evidência de causalidade. 40 Assim, a medição da PCR de alta sensibilidade (hs) pode ter um papel na avaliação do risco de ASCVD em pacientes com características de SM, nos quais outras medições são inconclusivas.
Conclusões
Embora a aterosclerose seja em grande medida uma doença induzida por lipoproteínas, existem vários fatores que modificam essa causalidade. Em particular, no contexto de acúmulo excessivo de gordura ectópica, o estresse metabólico promove um ambiente propício para a aterosclerose de alto risco e suas complicações clínicas: fenótipo e secretoma de AT disfuncional, inflamação crônica de baixo grau, dislipidemia aterogênica, fibrinólise prejudicada e disfunção endotelial. 89 Essa combinação de traços metabólicos e inflamatórios de alto risco pode ser detectada de forma barata combinando medidas antropométricas e painéis de biomarcadores clinicamente disponíveis.
Contribuições dos autores
Todos os autores listados contribuíram suficientemente com o artigo para serem incluídos como autores, e todos aqueles que são qualificados para serem autores estão listados na assinatura do autor. KL fez a pesquisa bibliográfica e redigiu o artigo. NK, CvS, NW, UN, BL, JS e OW revisaram e editaram o artigo. ALM e RMK contribuíram significativamente para o processo de escrita. RMK supervisionou o processo de redação e fez revisões importantes. Todos os autores aprovaram a versão final do artigo.
Declaração de divulgação do autor
KL, NK, NW, UN, BL, JS e OW declaram que não existem interesses financeiros concorrentes com relação a este artigo. ALM é contratado pela Virta Health e recebeu opções de compra de ações. A CvS opera o Omegametrix, um laboratório para análises de ácidos graxos. Ele é consultor da BASF / Pronova e da Huntsworth Medical e recebeu honorários de palestrante da Abbott, DSM e Norsan. RMK faz parte do Conselho Consultivo Científico da Virta Health e do segundo dia, concedeu suporte da Quest Diagnostics e Dairy Management, Inc., e possui uma patente licenciada para análise de partículas de lipoproteína por mobilidade iônica.
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