Cloridrato de Atomoxetina

Cloridrato de Atomoxetina

Histórico

O desenvolvimento do cloridrato de atomoxetina e sua indicação para o tratamento do Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) representam um exemplo interessante de redirecionamento de medicamentos dentro da indústria farmacêutica. A atomoxetina, inicialmente conhecida pelo seu código de desenvolvimento LY139603, foi desenvolvida pela Eli Lilly na década de 1970.

Desenvolvimento Inicial

Originalmente, a atomoxetina foi investigada como um potencial tratamento para a depressão. Sua ação como inibidor seletivo da recaptação de norepinefrina (NRI) sugeria que poderia ser eficaz em elevar os níveis de norepinefrina no cérebro, uma abordagem comum no tratamento de transtornos depressivos. No entanto, nos estudos clínicos iniciais, a atomoxetina não demonstrou eficácia suficiente como antidepressivo em comparação com outras opções disponíveis na época.

Redirecionamento para TDAH

Após a constatação de que não seria viável como antidepressivo, os pesquisadores da Eli Lilly redirecionaram o foco da atomoxetina para o TDAH, um campo que na época estava dominado por estimulantes como a metilfenidato e as anfetaminas. A necessidade de alternativas não estimulantes para o tratamento do TDAH era clara, especialmente devido a preocupações com abuso, dependência e os efeitos adversos dos estimulantes.

Estudos e Aprovação

Nos anos 90, a atomoxetina começou a ser estudada como um tratamento para o TDAH. Os estudos clínicos focaram em sua capacidade de melhorar os sintomas de desatenção, impulsividade e hiperatividade sem os efeitos colaterais associados aos estimulantes tradicionais. A atomoxetina mostrou eficácia em aumentar a atenção e reduzir a hiperatividade e a impulsividade, provavelmente devido ao seu efeito sobre os níveis de norepinefrina no córtex pré-frontal, uma área do cérebro associada com a regulação da atenção e do comportamento.

Em 2002, a atomoxetina foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento do TDAH, sendo comercializada sob o nome de Strattera. Foi o primeiro medicamento aprovado especificamente como um tratamento não estimulante para o TDAH, e também o primeiro indicado para o tratamento de TDAH em adultos, além de crianças e adolescentes.

Impacto e Pesquisas Subsequentes

A introdução da atomoxetina no mercado marcou uma mudança significativa nas opções de tratamento disponíveis para o TDAH, oferecendo uma alternativa para pacientes e médicos que preferiam ou necessitavam de uma opção não estimulante. Pesquisas subsequentes têm se concentrado em entender melhor os efeitos a longo prazo do medicamento, seu perfil de segurança em diferentes populações, e sua eficácia comparativa com outros tratamentos para o TDAH.

Ação

O cloridrato de atomoxetina é um medicamento não estimulante amplamente utilizado no tratamento do Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH). O seu mecanismo de ação é distinto dos estimulantes tradicionais, como os derivados da anfetamina, atuando primariamente através da inibição seletiva da recaptação da norepinefrina. Aqui, abordaremos detalhadamente os mecanismos bioquímicos, metabólicos e fisiológicos envolvidos na ação da atomoxetina, bem como suas consequências no sistema nervoso e em outros órgãos.

Metabolismo e Ação Bioquímica

Absorção e Distribuição

A atomoxetina é rapidamente absorvida após administração oral, atingindo concentrações plasmáticas máximas em aproximadamente 1 a 2 horas. A biodisponibilidade oral é de aproximadamente 63% em condições de jejum e não é significativamente afetada pela alimentação. Este medicamento é amplamente distribuído no corpo e possui uma alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas, principalmente a albumina.

Metabolismo Hepático

O cloridrato de atomoxetina é extensivamente metabolizado no fígado, principalmente através do citocromo P450 2D6 (CYP2D6), resultando em vários metabólitos, sendo o 4-hidroxiatomoxetina o principal. Este metabólito ainda possui alguma atividade farmacológica, embora seja menos potente do que a molécula parente. O metabolismo da atomoxetina pode variar significativamente entre indivíduos devido à polimorfismos genéticos no CYP2D6, influenciando a eficácia e a ocorrência de efeitos colaterais do medicamento.

Ação Neurotransmissora

A principal ação da atomoxetina no sistema nervoso central é a inibição seletiva do transportador de norepinefrina (NET), aumentando a disponibilidade desse neurotransmissor nas fendas sinápticas do cérebro. Diferentemente dos estimulantes, que também aumentam os níveis de dopamina, a atomoxetina age de forma mais seletiva nas áreas pré-frontais do cérebro, que são cruciais para a atenção e o controle de impulsos.

Efeitos Fisiológicos e Psíquicos

Sistema Nervoso Central

A elevação dos níveis de norepinefrina devido à inibição do NET melhora a atenção, a concentração e diminui a impulsividade e hiperatividade em pacientes com TDAH. Estudos indicam que a atomoxetina pode também influenciar alguns sistemas de neurotransmissores secundários, incluindo serotonina e dopamina, embora sua ação nestes seja bem menos pronunciada.

Outros Órgãos

Fora do sistema nervoso central, a atomoxetina pode ter efeitos sobre o sistema cardiovascular, aumentando levemente a frequência cardíaca e a pressão arterial. Estes efeitos são geralmente modestos, mas devem ser monitorados em pacientes com condições cardíacas subjacentes.

Efeitos Celulares e Bioquímicos

A nível celular, a atomoxetina influencia a atividade de diversos canais iônicos e receptores, modulando indiretamente os sistemas de segundo mensageiro. Isso pode resultar em alterações na expressão genética de certas proteínas que regulam a função neuronal e plástica.

A atomoxetina, enquanto inibidor seletivo da recaptação de norepinefrina, exerce impactos significativos no nível celular, especialmente através da modulação da atividade de canais iônicos e receptores. Esta modulação afeta os sistemas de segundo mensageiro dentro das células nervosas, influenciando uma variedade de respostas celulares e fisiológicas. Aqui, detalharemos como esses processos ocorrem e quais são suas implicações biológicas.

Mecanismo Celular

Mecanismo Primário: Inibição da Recaptação de Norepinefrina

Inibição do Transportador de Norepinefrina (NET): A atomoxetina atua primariamente através da inibição do transportador de norepinefrina, um mecanismo que aumenta a concentração de norepinefrina disponível nas sinapses. Esse aumento na disponibilidade de norepinefrina leva a uma maior ativação dos receptores adrenérgicos post-sinápticos.

Modulação de Canais Iônicos

Canais de Cálcio: A ativação de receptores adrenérgicos, especialmente os receptores α1-adrenérgicos, pode levar à abertura de canais de cálcio dependentes de voltagem. Isso resulta em um influxo de íons cálcio (Ca²⁺) para a célula, o que pode ativar várias vias de sinalização intracelular, incluindo a liberação de neurotransmissores e a modulação da atividade neuronal.

Canais de Sódio e Potássio: Embora a atomoxetina não atue diretamente sobre canais de sódio ou potássio, a alteração na atividade adrenérgica pode modificar a excitabilidade celular indiretamente através de mecanismos de feedback que ajustam a abertura destes canais, influenciando assim a polarização e a repolarização neuronal.

Efeitos nos Sistemas de Segundo Mensageiro

Ciclo AMP e PKA (Proteína Quinase A): A ligação da norepinefrina a receptores adrenérgicos β pode ativar a adenilil ciclase, que converte ATP em cAMP. O aumento do cAMP ativa a PKA, que então pode fosforilar uma variedade de substratos celulares, resultando em alterações na expressão gênica, na transcrição de DNA e em outras funções celulares importantes.

Via das Fosfolipases: Receptores adrenérgicos também podem ativar fosfolipases que liberam inositolfosfatos e diacilglicerol da membrana celular. Estes produtos são segundos mensageiros importantes que ativam a via do cálcio intracelular e a proteína quinase C (PKC), respectivamente, desencadeando uma cascata de sinalização que afeta a função celular.

Via de MAP Quinases: A ativação adrenérgica pode ainda influenciar as MAP quinases, uma família de proteínas envolvidas na mediação de respostas celulares a uma variedade de estímulos. Essas quinases são cruciais para processos como a divisão celular, a resposta ao estresse e a morte celular programada.

Conclusão

Portanto, a atomoxetina, ao aumentar os níveis de norepinefrina nas sinapses, desencadeia uma série de eventos de sinalização que afetam a função celular. Estes incluem a modulação da atividade de canais iônicos e a ativação de sistemas de segundo mensageiro que, em conjunto, ajustam a função neuronal e a resposta ao ambiente sináptico. Este perfil de ação destaca o impacto significativo que a farmacologia da atomoxetina pode ter no tratamento de condições neuropsiquiátricas como o TDAH, fornecendo uma base para o entendimento de sua eficácia e perfil de efeitos colaterais.

Lactantes

A questão do uso de atomoxetina por mães que estão amamentando e seus efeitos potenciais em lactentes é complexa e requer uma análise cuidadosa, dado que envolve a transferência de medicamentos pelo leite materno e sua subsequente absorção e metabolismo no organismo da criança. Até o momento, a literatura sobre este assunto ainda é limitada, mas algumas informações chave podem ser destacadas para entender melhor essa dinâmica.

Transferência para o Leite Materno

Estudos farmacocinéticos indicam que a atomoxetina é excretada no leite materno. Embora a quantidade exata possa variar, foi relatado que a concentração de atomoxetina no leite materno pode alcançar níveis comparáveis aos do plasma materno. Este dado sugere que lactentes amamentados por mães em tratamento com atomoxetina podem estar expostos a uma dose significativa do medicamento.

Efeitos Potenciais em Lactentes

Os efeitos da atomoxetina em lactentes expostos através do leite materno ainda não são bem compreendidos. A principal preocupação reside nos efeitos farmacológicos do medicamento, como alterações na pressão arterial, frequência cardíaca, e possíveis efeitos sobre o sistema nervoso central, dado o papel da atomoxetina na inibição da recaptação de norepinefrina.

Considerações Clínicas e Diretrizes

Devido à falta de dados extensivos e conclusivos sobre a segurança da atomoxetina em lactentes, muitas diretrizes clínicas recomendam precaução. A decisão de continuar a amamentação durante o uso de atomoxetina deve ser cuidadosamente considerada pelo médico e pela mãe, avaliando os benefícios da amamentação em relação aos potenciais riscos de exposição ao medicamento para o lactente.

Estudos e Recomendações

Até o momento, as recomendações tendem a ser conservadoras. Por exemplo, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e outras agências reguladoras não fornecem diretrizes específicas sobre o uso de atomoxetina durante a lactação, indicando a necessidade de uma avaliação individualizada do risco-benefício.

Pesquisas Atuais e Futuras

Estudos adicionais são necessários para melhor avaliar a farmacocinética da atomoxetina no leite materno, os níveis de exposição em lactentes e os possíveis efeitos clínicos dessa exposição. A realização de estudos observacionais e o acompanhamento de casos podem fornecer informações valiosas sobre a segurança e o impacto da atomoxetina em lactentes cujas mães estão em tratamento.

Conclusão

Em resumo, a administração de atomoxetina em mães que amamentam deve ser cuidadosamente avaliada, considerando os benefícios da amamentação contra os riscos potenciais da exposição do lactente ao medicamento. A decisão deve ser baseada em uma análise cuidadosa do médico em colaboração com a mãe, levando em conta o estado clínico da mãe e as necessidades nutricionais e imunológicas do lactente. Até que mais dados estejam disponíveis, a cautela é aconselhada, e alternativas, como a suspensão temporária da amamentação ou a mudança de medicação, podem ser consideradas se clinicamente justificáveis.

Efeitos Colaterais do Uso Prolongado de Atomoxetina

A atomoxetina, como medicamento aprovado para o tratamento do Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH), tem sido objeto de diversos estudos que avaliam sua segurança e eficácia em uso prolongado. A seguir, detalharei o perfil de segurança da atomoxetina, com ênfase nos efeitos colaterais de longo prazo e qualquer relação potencial com doenças neurodegenerativas como demência e Alzheimer, com base em meta-análises e revisões sistemáticas disponíveis.

1. Efeitos Gastrointestinais:

Estudos longitudinais indicam que efeitos colaterais gastrointestinais como dor abdominal, náusea e vômito são relativamente comuns, mas tendem a diminuir com o tempo de uso. Estes efeitos são frequentemente relatados nas fases iniciais do tratamento e podem diminuir à medida que o organismo se adapta ao medicamento.

2. Efeitos Cardiovasculares:

A atomoxetina pode aumentar ligeiramente a frequência cardíaca e a pressão arterial. Revisões sistemáticas indicam que, embora esses aumentos sejam geralmente modestos, eles requerem monitoramento em pacientes com condições cardiovasculares pré-existentes.

3. Efeitos Psiquiátricos:

Há relatos de efeitos colaterais psiquiátricos, incluindo irritabilidade, oscilações de humor e comportamento agressivo. Uma meta-análise recente sugere que tais efeitos são mais comuns em crianças e adolescentes, mas geralmente não levam à descontinuação do tratamento.

4. Crescimento e Peso:

Pesquisas indicam que o uso prolongado de atomoxetina pode estar associado a uma desaceleração no crescimento em crianças. Este efeito parece ser temporário e não significativo a longo prazo, mas recomenda-se monitoramento regular do crescimento durante o tratamento.

Relação com Demência e Alzheimer

Quanto à relação entre o uso prolongado de atomoxetina e o desenvolvimento de condições neurodegenerativas como demência e Alzheimer, a pesquisa ainda é limitada. Não há evidências robustas nas revisões sistemáticas ou meta-análises que ligam diretamente o uso de atomoxetina ao aumento do risco dessas condições. No entanto, a investigação nessa área continua sendo importante, dado o impacto potencial dessas doenças e o uso crescente de medicamentos para TDAH em várias populações.

Estudos de Caso e Evidências Epidemiológicas:

Alguns estudos de caso e investigações epidemiológicas têm examinado os efeitos neuropsiquiátricos de longo prazo de medicamentos para TDAH, mas até agora, não mostraram uma ligação clara entre o uso de atomoxetina e um aumento no risco de demência ou Alzheimer.

Conclusão

Em resumo, a atomoxetina é considerada relativamente segura para uso prolongado quando monitorada adequadamente, especialmente em relação aos efeitos colaterais cardiovasculares e psiquiátricos. Quanto à possibilidade de contribuir para o desenvolvimento de condições neurodegenerativas, as evidências atuais não suportam essa associação, mas a vigilância contínua e mais pesquisas são necessárias para avaliar completamente todos os riscos potenciais.

Referências Relevantes:

Kratochvil, C. J., et al. (2006). Atomoxetine: A review of its use in children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology.

Sauer, J. M., et al. (2005). Pharmacokinetics and metabolism of atomoxetine in humans. Drug Metabolism and Disposition.

Bymaster, F. P., et al. (2002). Atomoxetine increases extracellular levels of norepinephrine and dopamine in prefrontal cortex of rat: A potential mechanism for efficacy in attention deficit hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology.

Heil, S. H., et al. (2002). "Comparison of the subjective, physiological, and psychomotor effects of atomoxetine and methylphenidate in light drug users." Drug and Alcohol Dependence.

Kratochvil, C. J., et al. (2003). "Atomoxetine: a new treatment for attention deficit hyperactivity disorder." Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology.

Michelson, D., et al. (2001). "Atomoxetine in the treatment of children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: A randomized, placebo-controlled, dose-response study." Pediatrics.

Newcorn, J.H., et al. (2007). "Atomoxetine and osmotically released methylphenidate for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder: acute comparison and differential response." American Journal of Psychiatry.

Hammerness, P., et al. (2011). "Cardiovascular effects of atomoxetine in children, adolescents, and adults." Drug Safety.

Biederman, J., et al. (2008). "Effects of atomoxetine on growth in children with attention-deficit/hyperactivity disorder following up to five years of treatment." Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology.

Coghill, D., et al. (2014). "Safety and efficacy of long-term use of atomoxetine in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder." European Child & Adolescent Psychiatry.

 

Um risco aumentado de demência reversível pode ocorrer após o uso de derivado de zolpidem na população idosa

Um estudo de caso-controle de base populacional

Hsin-I Shih , Che-Chen Lin , Yi-Fang Tu , Chia-Ming Chang , Hsiang-Chin Hsu , Chih-Hsien Chi e Chia-Hung Kao

Editor de Monitoramento: Robert Barkin.

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Este artigo foi corrigido. Veja Medicina (Baltimore). junho de 2015; 94(24): 1 .

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Abstrato

Avaliamos os efeitos do uso de zolpidem para desenvolver demência ou doença de Alzheimer a partir do Banco de Dados Nacional de Pesquisa de Seguro de Saúde de Taiwan (NHIRD).

Um estudo retrospectivo de caso-controle aninhado de base populacional. Pacientes com demência recém-diagnosticados com 65 anos ou mais e controles foram amostrados. Um total de 8.406 indivíduos com demência e 16.812 indivíduos controle foram inscritos no Taiwan NHIRD durante 2006 a 2010. As relações entre o uso de zolpidem e a demência foram medidas usando probabilidades e razões de probabilidade ajustadas. A relação entre as doses cumulativas médias de zolpidem e demência também foi analisada.

Zolpidem isolado ou com outras doenças subjacentes, como hipertensão, diabetes e acidente vascular cerebral, foi significativamente associado à demência após controle de potenciais fatores de confusão, como idade, sexo, doença arterial coronariana, diabetes, medicamentos anti-hipertensivos, acidente vascular cerebral, medicamentos anticolesterol estatina , depressão, ansiedade, uso de benzodiazepínicos, antipsicóticos e antidepressivos (OR ajustado = 1,33, IC 95% 1,24–1,41). O uso de Zolpidem também tem efeitos dose-resposta significativos para a maioria dos tipos de demência. Em pacientes com doença de Alzheimer, os efeitos do zolpidem entre pacientes com doença de Alzheimer permaneceram obscuros. A OR ajustada para pacientes cujas doses de exposição cumulativa estavam entre 170 e 819 mg/ano (OR ajustada: 1,65, IC 95% 1,08–2,51, P  = 0,0199) foi significativa; no entanto, os efeitos para doses cumulativas mais baixas e mais altas não foram significativos.

O uso do zolpidem pode estar associado ao aumento do risco de demência na população idosa. O aumento da dose acumulativa pode ter maior risco de desenvolver demência, especialmente em pacientes com doenças subjacentes, como hipertensão, diabetes e acidente vascular cerebral.

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INTRODUÇÃO

A demência é uma síndrome clínica caracterizada por “uma deterioração global do funcionamento mental nos seus aspectos cognitivos, emocionais e cognitivos”. 1 A demência envolve tipicamente um longo período de declínio progressivo da memória e de outras capacidades cognitivas secundárias à disfunção cerebral e é uma das principais causas de incapacidade nos idosos. 2 A doença de Alzheimer é o distúrbio demencial mais comum, seguida pela demência vascular, demência do lobo frontal e demência com corpos de Lewy. Um painel de especialistas estimou que a prevalência global da demência é de 3,9% em pessoas com mais de 60 anos de idade, e a incidência anual global estimada de demência é de aproximadamente 7,5 por 1.000 pessoas. 3 , 4 A incidência de demência varia de aproximadamente 1 por 100 pessoas-ano em pessoas com idade entre 60 e 64 anos até >70 por 1.000 pessoas-ano em pessoas com mais de 90 anos. 4 Devido ao aumento da esperança de vida nos anos modernos, o número de pessoas que sofrem de demência aumentou rapidamente, atingindo potencialmente até 63 milhões de pessoas em 2030.5

Os fatores de risco para demência incluem genótipo de apolipoproteína E4, comorbidades cardiovasculares, diabetes mellitus, doenças cerebrovasculares, consumo de álcool e menor nível de escolaridade. 6 Foi demonstrado que a benzodiazepina (BZD) e outros agonistas não seletivos do ácido γ-aminobutírico (GABA) com efeitos hipnóticos semelhantes aos do zolpidem perturbam a memória tanto em participantes humanos como em animais. 7 Os resultados de estudos anteriores sugeriram que os BZDs estão associados a um risco aumentado de demência na população idosa, e esses riscos diminuem quando o uso de BZD é interrompido. 8 – 12 No entanto, a possibilidade de o zolpidem, usado independentemente dos derivados benzodiazepínicos, aumentar o risco de demência não foi proposta.

Zolpidem e seus derivados (os medicamentos Z) são agentes hipnóticos não BZD pertencentes à família das imidazopiridinas. Zolpidem atua como um agonista do componente receptor ω1 da benzodiazepina do complexo receptor GABA A e é comumente usado em pacientes com insônia, incluindo pacientes idosos. 13 O zolpidem é bem conhecido por ter um início de ação rápido (geralmente vários minutos), curta duração de ação (o horário de pico é de 2 horas, o intervalo é de 1,5 a 5,5 horas), baixa tolerância e baixa incidência de efeitos adversos no tratamento da insônia. . 13 , 14 Os efeitos adversos mais frequentes associados ao zolpidem são náusea, dor de cabeça, tontura, sonolência, alucinação e perda de memória de curto prazo. Um ensaio clínico de 3 semanas revelou retardo psicomotor em 2% dos pacientes que receberam zolpidem e em 0% dos pacientes no grupo placebo. 15 No entanto, existem dados clínicos limitados sobre os efeitos do uso prolongado de zolpidem nas funções psicomotoras ou cognitivas. Assim, a relação entre o uso de zolpidem e o risco potencial de desenvolver demência permanece desconhecida. No presente estudo, utilizamos um banco de dados populacional nacional para explorar as associações entre o zolpidem e todas as demências, demência não relacionada à doença de Alzheimer e doença de Alzheimer.

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MATERIAIS E MÉTODOS

Fonte de dados

Um estudo de caso-controle foi conduzido usando dados do Banco de Dados Nacional de Pesquisa de Seguros de Saúde de Taiwan (NHIRD). O Banco de Dados de Pesquisa do Seguro Nacional de Saúde de Taiwan (NHIRD) contém dados de pedidos de reembolso do sistema de Seguro Nacional de Saúde de Taiwan (NHI), que foi estabelecido em 1996 e tem fornecido cobertura para aproximadamente 99% da população desde 1998. O Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde ( NHRI) gerencia os dados de sinistros anuais no NHIRD, e o Banco de Dados Longitudinal de Seguro de Saúde (LHID) foi estabelecido para uso em pesquisas médicas. Os dados demográficos, medicamentos, tratamentos (incluindo operações) e diagnósticos de doenças (com base na Classificação Internacional de Doenças, Nona Revisão, Modificação Clínica [CID-9-CM]) dos pacientes são registrados no NHIRD. As unidades de saúde inscritas no NHI de Taiwan incluem clínicas locais, hospitais comunitários, hospitais regionais e centros médicos. Com exceção de algumas clínicas locais, o NHI taiwanês inclui quase todas as unidades de saúde primárias, secundárias, terciárias e quaternárias de Taiwan. O LHID compreende dados históricos de sinistros de 1 milhão de pacientes selecionados aleatoriamente do NHIRD. A NHRI criptografa as informações pessoais dos pacientes para proteção da privacidade e fornece aos pesquisadores números de identificação anônimos associados às informações relevantes da reivindicação, que incluem o sexo do paciente, data de nascimento, registro de serviços médicos e prescrições de medicamentos. O consentimento do paciente não é necessário para acessar o NHIRD ou LHID. Este estudo foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional da Universidade Médica da China, no centro de Taiwan (CMU-REC-101–012).

Design de estudo

Foi realizado um estudo caso-controle de base populacional. Pacientes com 65 anos ou mais com diagnóstico de demência (CID-9-CM 290, 294) e doença de Alzheimer (331,0) em 2006 a 2010 foram definidos como um grupo de casos. Os pacientes com diagnóstico de doença de Alzheimer foram diagnosticados por neurologistas credenciados e atenderam aos seguintes critérios: não apresentar histórico de trauma grave, acidente vascular cerebral ou outras doenças neurológicas que pudessem interferir nas funções cognitivas; diminuíram a pontuação no Mini-Exame do Estado Mental e no Instrumento de Triagem de Capacidade Cognitiva, estudos completos de amostragem de sangue e estudos de imagem. Foram excluídos pacientes com diagnóstico de demência antes de 2006. O fluxograma na Figura​Figura 11demonstra o processo de seleção utilizado neste estudo. A data inicial do diagnóstico de demência foi definida como data índice. O grupo de controle foi selecionado entre pessoas sem diagnóstico de demência na observação do LHID e foi pareado em frequência de 2 vezes de acordo com sexo, idade (por 5 anos) e ano índice. O principal fator de risco observado foi a exposição ao zolpidem. Se os pacientes já usaram zolpidem antes da data do índice, eles foram agrupados no grupo usado com zolpidem. No entanto, os pacientes sem uso de zolpidem antes da data do índice foram classificados no grupo não usado com zolpidem. A dose média de exposição ao zolpidem foi calculada dividindo a exposição total ao zolpidem (miligramas) de acordo com o período entre a primeira exposição e a data do índice (anos). A dose média de exposição ao zolpidem foi separada em 3 grupos de acordo com o tercil.

FIGURA 1

O fluxograma demonstra o processo de seleção utilizado neste estudo.

Outras comorbidades associadas à demência também foram consideradas potenciais fatores de confusão para determinar associações entre demência e zolpidem. Dados para as comorbidades subjacentes, incluindo hipertensão (CID-9-CM 401–405), diabetes (CID-9-CM 250), doença arterial coronariana (DAC) (CID-9-CM 410–414), acidente vascular cerebral (CID- 9-CM 430–438), hiperlipidemia (CID-9-CM 272), depressão (CID-9-CM 296,2–296,3 e 300,4) e ansiedade (CID-9-CM 300,0, 300,2, 300,3, 308,3 e 309,81 ), foram coletados antes da data do índice.

Medicamentos potencialmente associados ao desenvolvimento de demência, incluindo agentes anti-hipertensivos, como bloqueadores dos canais de cálcio (código Anatomical Therapeutic Chemical [ATC]: C08), betabloqueadores (código ATC: C07), alfa-bloqueadores (código ATC: C02) , diuréticos (código ATC: C03), antagonistas da enzima de conversão da angiotensina (IECA), bloqueadores dos receptores da angiotensina (ARB) (código ATC: C09) e estatinas anticolesterol (código ATC: C10) benzodiazepina (código ATC: N05), e medicamentos derivados semelhantes disponíveis, como o zopiclona (código ATC: N05), foram analisados. Também consideramos o efeito do medicamento antipsicótico usado (antipsicóticos de primeira geração e antipsicóticos de segunda geração) e do medicamento antidepressivo usado (incluindo inibidores seletivos da recaptação de serotonina, inibidores da monoamina oxidase, antidepressivos heterocíclicos e outros [bupropiona, venlafaxina, mirtazapina e duloxetina ]). Todas essas definições de medicamentos foram consideradas o grupo de uso de medicamentos, pois os pacientes usaram pelo menos uma vez antes da data do índice.

Análise Estatística

Foi analisada a distribuição da população do estudo, baseada nas características demográficas e nos dados do histórico da doença. O teste do χ 2 foi utilizado para variáveis ​​categóricas e o teste t de Student foi utilizado para variáveis ​​contínuas para avaliar as diferenças entre os grupos de estudo. A razão de chances (OR) e o intervalo de confiança de 95% (IC 95%) foram medidos para cada comparação para estimar as associações entre o uso de zolpidem e demência por meio de regressão logística. Odds ratios ajustados (AORs) também foram determinados após ajuste para possíveis fatores de confusão. Para avaliar a resposta à dose da associação entre a dose média de zolpidem e a demência, foi utilizada a regressão logística, e a dose média de zolpidem foi tratada como uma variável contínua ao longo de um intervalo de doses médias para avaliar tendências no diagnóstico de demência. Testamos a interação multiplicativa do uso de zolpidem e cada comorbidade (ou medicamento) por regressão logística e apresentamos o efeito do zolpidem para demência sob os diferentes níveis de cada comorbidade (ou medicamento). Todo o gerenciamento de dados e análises estatísticas foram realizados utilizando o software SAS 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC). Todos os testes estatísticos foram bilaterais e valores de P <0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

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RESULTADOS

Foram identificados 8.406 prontuários de pacientes com demência, e o grupo controle foi composto por 16.812 pacientes. As características demográficas da população estudada são apresentadas na Tabela​Tabela 1.1. Comparando com o grupo controle, os pacientes com demência têm maior tempo de exposição ao zolpidem (302,8 dias vs 345,1 dias, P  = 0,001) e dose de exposição mais alta, eram mais propensos a terem sido expostos ao zolpidem (44,8% vs 30%, P  < 0,0001). , zopiclona (20,3% vs 12,9%, P  < 0,0001) e BZDs (91,3% vs 83,6%, P  < 0,0001), terem recebido tratamentos simultâneos com agentes anti-hipertensivos (79,8% vs 70,3%, P  < 0,0001) e agentes estatinas anticolesterol (26,3% vs 22%, P  < 0,0001) e ter tido doenças subjacentes, como hipertensão (81,6% vs 72,6%, P  < 0,0001), diabetes (32,2% vs 24,1%, P  < 0,0001 ). ), acidente vascular cerebral (28,3% vs 12,2%, P  < 0,0001), DAC (51% vs 42%, P  < 0,0001), hiperlipidemia (41,2% vs 36%, P  < 0,0001), depressão (17,1% vs 6,3%, P  < 0,0001) e transtorno de ansiedade (27,4% vs 17,9%, P  < 0,0001).

TABELA 1

Status demográfico e comorbidade comparados entre grupo controle e grupo com demência

Os modelos de regressão logística foram ajustados para potenciais fatores de confusão, como idade, sexo, DAC, diabetes, acidente vascular cerebral, hiperlipidemia, depressão, ansiedade e uso de anti-hipertensivos, anticolesterol, estatinas, zopiclona e uso de medicamentos BZD, para avaliar a relação entre zolpidem uso e demência (Tabela​(Mesa 2).2). O uso de zolpidem e a demência permaneceram significativamente associados (demência: AOR = 1,33, IC 95% 1,24–1,41; P  < 0,0001; demência não relacionada à doença de Alzheimer: AOR = 1,33, IC 95% 1,25–1,42; P  < 0,0001), embora a relação os efeitos entre o uso de zolpidem e a doença de Alzheimer não foram significativos (doença de Alzheimer: AOR = 1,17, IC 95% 0,90–1,54, P  = 0,2410).

MESA 2

Efeitos da exposição ao zolpidem na demência em indivíduos em diferentes doses médias de exposição cumulativa

As doses cumulativas médias de zolpidem foram analisadas para identificar os efeitos da dose. O uso de zolpidem ainda tem efeitos dose-resposta significativos para a maioria dos tipos de demência, exceto doença de Alzheimer (demência: <170 mg/ano [AOR = 1,18, IC 95% 1,11–1,28], 170–819 mg/ano [AOR = 1,50, IC 95% 1,36–1,65], ≧820 mg/ano [AOR = 1,52, IC 95% 1,38–1,68], valor P para tendência <0,001; demência não relacionada à doença de Alzheimer: <170 mg/ano [AOR = 1,20, 95; % CI 1,11–1,29], 170–819 mg/ano [AOR = 1,49, IC 95% 1,34–1,65], ≧820 mg/ano [AOR = 1,55, IC 95% 1,39–1,72], valor P para tendência <0,001 ; e doença de Alzheimer: <170 mg/ano [AOR = 0,97, IC 95% 0,68–1,37], 170–819 mg/ano [AOR = 1,65, IC 95% 1,08–2,51], ≧820 mg/ano [AOR = 1,15, IC 95% 0,78–1,78], valor P para tendência = 0,4413).

Foram analisados ​​potenciais efeitos modificadores de comorbidades que poderiam interferir na associação entre demência e zolpidem (Tabela​(Tabela 3).3). Dos pacientes com exposição ao zolpidem, embora modificadores de efeito como hipertensão, diabetes, acidente vascular cerebral, DAC, hiperlipidemia e ansiedade, depressão, uso de agentes antipsicóticos e antidepressivos tenham tido efeitos positivos para demência (hipertensão: AOR = 1,72, 95 IC % 1,62–1,83; diabetes: AOR = 1,64, IC 95% 1,48–1,81; acidente vascular cerebral: AOR = 1,39, IC 95% 1,23–1,57; , IC 95% 1,60–1,90; ansiedade: AOR = 1,66, IC 95% 1,48–1,86; depressão: AOR = 1,37, IC 95% 1,15–1,63), a exposição ao zolpidem isoladamente também tem efeitos mais positivos sobre a demência na maioria das circunstâncias (não -hipertensão: AOR = 2,30, IC 95% 2,01–2,62; 1,88, IC 95% 1,76–2,00; não hiperlipidemia: AOR = 1,95, IC 95% 1,82–2,10: AOR = 1,92, IC 95% 1,80–2,04; 1,49–2,59; não ansiedade: AOR = 1,76, IC 95% 1,65–1,88; Os pacientes que receberam zolpidem com agentes antipsicóticos ou antidepressivos ao mesmo tempo tiveram efeitos mais positivos no risco de demência (agentes antipsicóticos versus agentes não antipsicóticos: AOR = 1,75 [IC 95% 1,61–1,90] vs. 1,57 [95 % IC 1,46–1,70]; antidepressivos versus agentes não antidepressivos: AOR = 1,66 [IC 95% 1,54–1,80] vs 1,54 [IC 95% 1,42–1,68]). Embora um grande número de pacientes tenha sido co-prescrito zolpidem e derivados de BZD, os efeitos das interações entre zolpidem e derivados de BZD não foram significativos.

TABELA 3

Interações entre a exposição ao zolpidem e comorbidades associadas ao risco de demência

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DISCUSSÃO

O presente estudo de caso-controle de base populacional sugere que o uso de zolpidem pode aumentar o risco de desenvolvimento de demência na população idosa. A dose acumulada de zolpidem, isoladamente ou com outras doenças subjacentes, como hipertensão, diabetes e acidente vascular cerebral, foi significativamente associada à demência após controle de possíveis fatores de confusão, como idade, sexo, DAC, diabetes, medicamentos anti-hipertensivos, acidente vascular cerebral, anticolesterol drogas estatinas, depressão, ansiedade e uso de BZD; no entanto, os efeitos do zolpidem em pacientes com doença de Alzheimer permaneceram obscuros. A razão de chances ajustada para pacientes cujas doses de exposição cumulativas estavam entre 170 e 819 mg/ano (OR ajustado: 1,65, IC 95% 1,08–2,51, P =  0,0199) foi significativa; no entanto, os efeitos para doses cumulativas mais baixas e mais altas não foram significativos.

A etiologia da demência é complexa. 16 , 17 A doença de Alzheimer é o principal subtipo de demência e foi identificada como uma doença proteica degenerativa causada principalmente pelo acúmulo de proteínas beta amilóide anormalmente dobradas e proteínas tau fosforiladas no cérebro. 18,19 Apresentações clínicas, histórias, exames neurológicos, imagens e biomarcadores são necessários para diagnosticar a doença de Alzheimer . Outras demências além da doença de Alzheimer (demências não Alzheimer) compreendem doenças heterogêneas, incluindo demência vascular, demência mista, doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy, doença de Huntington, doença de Creutzfeldt-Jakob e demência frontotemporal/doença de Pick. 16 As interações entre outros fatores, como hipercolesterolemia, hipertensão, aterosclerose, doença coronariana, tabagismo, obesidade, diabetes e privação ou fragmentação do sono, foram relatadas como fatores de risco que podem contribuir para a demência. 19 – 21 No entanto, poucos estudos abordaram os potenciais efeitos psiconeurológicos a longo prazo dos medicamentos na demência não relacionada com Alzheimer ou na doença de Alzheimer. 8 , 9 , 22 – 24

Zolpidem é um medicamento não-BZD eficaz, usado principalmente no tratamento da insônia na população idosa. 25,26 Ensaios clínicos anteriores demonstraram os efeitos do zolpidem no sistema nervoso central (por exemplo, confusão, comprometimento da função cognitiva e motora, oscilação postural e ataxia), e também foi observado um risco aumentado de queda . 27 – 29 O zolpidem também demonstrou perturbar a memória em pacientes humanos e animais. 7 Comprometimento comparável relacionado à dose também foi observado em participantes saudáveis ​​solicitados a realizar testes cognitivos, como recordação de imagens, entrada e recordação de dígitos, teste de substituição de símbolos de dígitos, tarefas de aquisição repetida e de luzes circulares, e testes de equilíbrio. 30 Os efeitos que prejudicam a cognição em tarefas de funções executivas já foram caracterizados em modelos animais anteriormente. Resultados de estudos anteriores sugeriram que o zolpidem apresenta uma alta afinidade pela subunidade α1 dos receptores GABA A ; portanto, a droga prejudica o domínio cognitivo humano nas áreas corticais pré-frontais, que estão envolvidas em processos como formação de metas, planejamento, iniciação, preservação e alteração de comportamentos direcionados a metas, resolução de problemas, inibição de respostas e flexibilidade cognitiva. 31,32 Como o cérebro envelhecido aumentou a subunidade α1 dos locais de ligação ao receptor GABA A e os níveis de mRNA da subunidade α1 do receptor GABA A , os efeitos de comprometimento cognitivo do zolpidem podem refletir o risco aumentado da população idosa de desenvolver demência não-Alzheimer. 33,34 Em contraste, a subunidade α1 da proteína do receptor GABA A e os níveis de mRNA foram reduzidos nas regiões do córtex cerebral de pacientes com doença de Alzheimer . 35,36 As diferentes composições indicam que aumentos ou diminuições na proporção de receptores contendo uma subunidade α específica podem refletir a afinidade do receptor pelo zolpidem, resultando em respostas medicamentosas alteradas entre pacientes com demências não-Alzheimer e doença de Alzheimer na população idosa .

Se os efeitos cognitivos do zolpidem poderiam se estender a outras drogas Z ainda permanece obscuro. Estudos anteriores sugeriram que o zaleplon teve uma eliminação rápida e menos efeitos colaterais residuais após tomar uma dose única ao deitar. Em comparação, o zolpidem e a zopiclona têm uma eliminação mais retardada do que o zaleplon. As diferenças na potência com base nas concentrações plasmáticas sugeriram que existem diferenças na ligação ao complexo receptor GABA. Por exemplo, o zopiclona interage com os receptores GABA A de benzodiazepínicos ω1 e ω2 , e o zolpidem atua principalmente nos receptores GABA A de benzodiazepínicos ω1 . 37 Portanto, pode haver efeito prolongado da droga e resultar em sedação residual e efeitos colaterais. Os medicamentos Z sofrem metabolismo hepático pelo citocromo P450. 14 A depuração tardia dos medicamentos Z diminuiu significativamente em pacientes com doenças hepáticas avançadas preexistentes. Além disso, variações no polimorfismo genético do citocromo P450 em diferentes populações também podem resultar em respostas diferentes. Um estudo sugeriu que os polimorfismos genéticos CYP3A4 e CYP2C19 estão associados ao metabolismo deficiente do zolpidem na população Han chinesa. 38

Um número limitado de estudos em humanos explorou a relação entre medicamentos neuropsicológicos e o desenvolvimento de demência ou doença de Alzheimer. Uma meta-análise com o objetivo de verificar quais domínios da função cognitiva foram influenciados entre as drogas Z indicou muito poucos estudos que avaliam os efeitos cognitivos individuais das drogas Z. A maioria dos estudos concentrou-se nos efeitos cognitivos residuais dos medicamentos Z no dia seguinte após a administração noturna. 39 Os medicamentos Z foram anunciados como uma nova fronteira com aumento consistente na prescrição de tratamentos farmacológicos disponíveis para pacientes com insônia devido aos efeitos adversos e deletérios associados ao uso prolongado de benzodiazepínicos. É preciso haver investigações mais aprofundadas sobre os possíveis efeitos no funcionamento diário dos indivíduos que tomam esses medicamentos. Os resultados do presente estudo indicam as potenciais associações em relação à dose cumulativa e interações entre tranquilizantes comumente prescritos, zolpidem, comorbidades subjacentes e o desenvolvimento de demência ou doença de Alzheimer na população idosa. Embora observações detalhadas e registros médicos não tenham sido obtidos e os modificadores de efeito e fatores de confusão não tenham sido completamente controlados, foram observadas correlações entre zolpidem e demência na população idosa.

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LIMITAÇÕES

As limitações do presente estudo incluem as limitações dos dados clínicos coletados do NHIRD, a dificuldade associada ao controle de fatores de confusão em um desenho de estudo retrospectivo e a verificação incompleta dos dados no NHIRD. O NHIRD não fornece informações detalhadas sobre hábitos de tabagismo, consumo de álcool, uso de substâncias, índice de massa corporal, atividade física, status socioeconômico, histórico familiar e registros médicos detalhados, como registros de qualidade do sono, motivos para retirada do zolpidem ou uso intermitente, que são potenciais fatores de confusão para esta análise. 6 Além disso, alguns pacientes do grupo controle podem apresentar sintomas prodrômicos, como ansiedade, depressão ou insônia, antes do diagnóstico de demência ser feito, o que levou a erros de classificação e viés de seleção. Os registos no sistema de reclamações do NHI foram concebidos principalmente para facturação administrativa e os dados de registo não estão sujeitos aos níveis rigorosos de verificação apropriados para muitos tipos de investigação científica. Também não houve método de contato direto com os pacientes para obter informações adicionais sobre o uso do zolpidem porque os participantes permaneceram anônimos. No entanto, os dados do NHIRD relativos às prescrições e ao diagnóstico das principais doenças subjacentes e demência são altamente fiáveis. Neurologistas qualificados realizaram uma série de exames neurológicos. Devido às limitações do NHIRD, os registros de prescrição de zolpidem anteriores a 1996 não foram adquiridos para análise; portanto, foram calculados exames de acompanhamento mais curtos e doses cumulativas mais baixas para o zolpidem, e as associações de risco entre zolpidem e demência também podem ser subestimadas. Estudos futuros, como ensaios observacionais randomizados imparciais de base populacional, são necessários para confirmar as relações causais entre o uso de zolpidem e a demência.

Em conclusão, o uso de zolpidem pode estar associado a um risco aumentado de demência na população idosa. Um aumento da dose acumulativa pode resultar num risco significativamente maior de desenvolver demência em pacientes com doenças subjacentes, como hipertensão, diabetes e acidente vascular cerebral. Os efeitos a longo prazo do zolpidem em pacientes com doença de Alzheimer podem não ser significativos na população idosa. Portanto, a avaliação cuidadosa das indicações do uso do zolpidem e o acompanhamento rigoroso do estado cognitivo dos pacientes idosos que recebem zolpidem são essenciais.

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Agradecimentos

Nenhum.

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Notas de rodapé

Abreviaturas: AORs = odds ratio ajustadas, ATC = produto químico terapêutico anatômico, BZD = benzodiazepínico, CI = intervalo de confiança, GABA = ácido γ-aminobutírico, CID-9-CM = Classificação Internacional de Doenças, Nona Revisão, Modificação Clínica, NHIRD = Nacional Banco de dados de pesquisa de seguros de saúde = OR, razão de chances.

Contribuíram por

Colaboradores: concepção/design: H-IS, C-HK; fornecimento de materiais de estudo: Y-FT, C-MC, H-CH, C-HC; coleta e/ou montagem de dados: C-CL, C-HK; análise e interpretação de dados: H-IS, C-HK;

redação do manuscrito: Todos os autores; aprovação final do manuscrito: todos os autores.

Este estudo é apoiado em parte pelo Centro de Excelência de Pesquisa e Ensaios Clínicos do Ministério da Saúde e Bem-Estar de Taiwan (MOHW104-TDU-B-212–113002); Hospital Universitário Médico da China, Academia Sinica Taiwan Biobank, Projeto de Bioassinatura para AVC (BM104010092); Consórcio de Ensaios Clínicos de AVC NRPB (MOST 103–2325-B-039 -006); Fundação Tseng-Lien Lin, Taichung, Taiwan; Fundação de Doenças Cerebrais de Taiwan, Taipei, Taiwan; Fundos Memorial Katsuzo e Kiyo Aoshima, Japão; e sobretaxa de saúde e bem-estar de produtos de tabaco, Centro de Excelência de Pesquisa do Câncer do China Medical University Hospital (MOHW104-TDU-B-212–124–002, Taiwan). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, na coleta e análise de dados, na decisão de publicação ou na preparação do manuscrito. Nenhum financiamento externo adicional recebido para este estudo.

Os autores informam que não há conflitos de interesse.

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