quarta-feira, 9 de abril de 2025

Cloridrato de Clorpromazina: Metabolismo, Neurofarmacologia e Efeitos Sistêmicos

1. Cloridrato de Clorpromazina: Metabolismo, Neurofarmacologia e Efeitos Sistêmicos

1.1 Estrutura e Classificação

A clorpromazina é um antipsicótico típico da classe das fenotiazinas, cuja estrutura química é composta por um núcleo triaril-metano com substituintes que conferem afinidade por receptores diversos no SNC e periféricos.

1.2 Mecanismos de Ação no Sistema Nervoso Central

1.2.1 Bloqueio de Receptores Dopaminérgicos

A clorpromazina atua como antagonista de receptores dopaminérgicos D2 em vias:

Mesolímbica e mesocortical → responsável pela atenuação dos sintomas positivos da esquizofrenia (delírios, alucinações);
Nigroestriatal → associada aos efeitos colaterais extrapiramidais (distonia, acatisia, parkinsonismo);
Tuberoinfundibular → inibição da dopamina leva à hiperprolactinemia.

1.2.2 Ação em Outros Sistemas de Neurotransmissores

Receptores serotoninérgicos 5-HT2A e 5-HT2C → contribuem para efeitos ansiolíticos e sedativos;
Receptores adrenérgicos α1 e α2 → sedação, hipotensão ortostática;
Receptores histaminérgicos H1 → sedação, ganho de peso;
Receptores muscarínicos M1/M2 → efeitos anticolinérgicos (boca seca, constipação, retenção urinária).

A ação ampla da clorpromazina justifica seu perfil farmacológico complexo e múltiplos efeitos adversos e terapêuticos.

1.3 Metabolismo Hepático e Cadeias Bioquímicas

1.3.1 Enzimas Envolvidas

Metabolismo hepático de primeira passagem reduz biodisponibilidade oral (cerca de 30%).
Isoenzimas do citocromo P450 envolvidas:
- CYP2D6 (principal)
- CYP1A2
- CYP3A4

1.3.2 Principais Reações Metabólicas

Hidroxilação em posições 3 e 7 do núcleo fenotiazínico;
Desmetilação da cadeia lateral N-dimetilaminopropil;
Formação de N-óxidos;
Conjugação com ácido glicurônico → O-glucuronídeos;
Menor quantidade de sulfatos etéreos e produtos oxidados.

1.3.3 Excreção

Cerca de 37% da dose é excretada na urina, parte como droga inalterada e parte como metabólitos conjugados;
Excreção também ocorre via biliar e fezes.

1.4 Efeitos Fisiológicos e Sistêmicos

1.4.1 Sistema Cardiovascular

Bloqueio α1-adrenérgico → hipotensão ortostática;
Prolongamento do intervalo QT → risco de arritmias (via bloqueio de canais de potássio hERG).

1.4.2 Sistema Endócrino

Inibição da dopamina no eixo hipotálamo-hipófise → hiperprolactinemia, galactorreia, disfunção menstrual e sexual.

1.4.3 Sistema Gastrointestinal

Atividade anticolinérgica → constipação, boca seca;
Bloqueio dopaminérgico no centro do vômito (área postrema) → potente antiemético.

1.4.4 Fígado e Rins

Metabolismo hepático intenso pode induzir elevações transitórias de enzimas hepáticas;
Risco raro de hepatite colestática;
Metabólitos são eliminados principalmente via renal.

1.5 Resposta Psíquica

Redução de delírios, alucinações e agitação psicomotora;
Sedação acentuada pode ocorrer inicialmente;
Com uso prolongado, efeitos colaterais extrapiramidais e sintomas negativos (apatia, embotamento afetivo) podem emergir, especialmente com altas doses.

2 Considerações Finais

A clorpromazina possui um perfil farmacodinâmico amplamente distribuído, com efeitos que vão da inibição dopaminérgica central a múltiplos bloqueios periféricos. Seu metabolismo hepático é complexo, envolvendo múltiplas etapas enzimáticas e produção de metabólitos com alguma atividade residual.

3 Referências Bibliográficas

Seeman, P. (2002). Atypical antipsychotics: mechanism of action. Canadian Journal of Psychiatry, 47(1), 27–38. doi:10.1177/070674370204700105
Shih, J. C., Chen, K., & Ridd, M. J. (1999). Monoamine oxidase: from genes to behavior. Annual Review of Neuroscience, 22, 197–217. doi:10.1146/annurev.neuro.22.1.197
Meyer, J. M., & Stahl, S. M. (2009). The metabolic syndrome and schizophrenia. Acta Psychiatrica Scandinavica, 119(6), 418–436. doi:10.1111/j.1600-0447.2009.01372.x
Thompson, T. N. (2000). Pharmacokinetics and metabolism of clorpromazine. Drug Metabolism and Disposition, 28(9), 1121–1127.
Martindale: The Complete Drug Reference (36ª ed.). Pharmaceutical Press.

Mecanismos e Ação do Dexlansoprazol

1. Introdução Geral

O dexlansoprazol é o enantiômero ativo R-(+) do lansoprazol, pertencente à classe dos inibidores da bomba de prótons (IBPs), fármacos largamente utilizados no tratamento de patologias ácido-pépticas, como doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), esofagite erosiva e úlceras gástricas e duodenais. Sua ação se dá através da inibição irreversível da H⁺/K⁺-ATPase (bomba de prótons) localizada na membrana apical das células parietais gástricas.

Esta análise abordará o mecanismo de ação do dexlansoprazol em múltiplos níveis:

2. Nível Bioquímico

2.1. Estrutura química e propriedades

O dexlansoprazol é um benzoimidazol substituído, com propriedades anfifílicas, apresentando instabilidade em meio ácido, razão pela qual é formulado com revestimento entérico para liberação no intestino delgado. É um profármaco que requer ativação em meio ácido, onde sofre protonação seguida por rearranjos que geram uma sulfenamida cíclica altamente reativa.

2.2. Ativação e ligação covalente à bomba H⁺/K⁺-ATPase

Ativação: O dexlansoprazol sofre dupla protonação em meio ácido (pH < 4), particularmente nos canalículos secretores das células parietais, o que leva à abertura do anel e à formação de um intermediário reativo (sulfenamida).
Ligação covalente: Este intermediário reage com resíduos de cisteína da H⁺/K⁺-ATPase, inativando a enzima de forma irreversível por ligação covalente. A inativação é dependente da presença de ácido, pois o profármaco só se converte em sua forma ativa em ambientes ácidos.

2.3. Especificidade estereoquímica

Dexlansoprazol, como enantiômero R, apresenta uma farmacocinética mais previsível e uma biodisponibilidade maior que o racemato lansoprazol, particularmente por menor metabolismo de primeira passagem via CYP2C19.

3. Nível Celular

3.1. Célula-alvo: célula parietal gástrica

Localizada nas glândulas oxínticas do estômago, a célula parietal secreta ácido clorídrico através da bomba H⁺/K⁺-ATPase.

3.1.1. Ação do dexlansoprazol

Inibição da bomba de prótons: Ao bloquear a H⁺/K⁺-ATPase, o dexlansoprazol impede o transporte de íons H⁺ para o lúmen gástrico, reduzindo drasticamente a secreção ácida basal e estimulada.
Irreversibilidade: A enzima só é reativada com a síntese de novas bombas, o que implica efeito duradouro apesar da meia-vida plasmática curta (~1-2h).

3.2. Reciclagem da membrana apical

Após sua inativação, as bombas inibidas são internalizadas e degradadas por autofagia lisossomal, exigindo neossíntese e translocação de novas bombas à membrana apical.

4. Nível de Órgãos e Sistemas

4.1. Trato gastrointestinal

Estômago: Redução da acidez luminal com consequente aumento do pH gástrico (>4), favorecendo cicatrização de lesões ácido-pépticas e reduzindo sintomas de pirose.
Intestino delgado: Alterações na acidez gástrica podem modificar a digestão proteica (redução da ativação do pepsinogênio em pepsina) e a absorção de micronutrientes como ferro, cálcio, magnésio e vitamina B12.
Microbiota intestinal: O aumento do pH gástrico pode propiciar crescimento bacteriano excessivo no intestino delgado (SIBO), bem como disbiose colônica.

4.2. Fígado

Metabolismo hepático: O dexlansoprazol é metabolizado majoritariamente pelas isoformas CYP3A4 e CYP2C19, sendo esta última altamente polimórfica, o que pode afetar a eficácia e segurança do fármaco.
Farmacocinética de liberação dupla (formulação MR): A formulação de liberação modificada (dual delayed-release) permite dois picos plasmáticos, prolongando a supressão ácida ao longo do dia, independentemente da ingesta alimentar.

5. Nível Neuro-hormonal e Neuronal

5.1. Regulação neuroendócrina da secreção ácida

A secreção de HCl pelas células parietais é regulada por estímulos:

Neurais (acetilcolina - via nervo vago)
Endócrinos (gastrina)
Parácrinos (histamina - via células ECL)

5.1.1. Efeito indireto do dexlansoprazol sobre essa regulação

Feedback negativo da gastrina: A hipocloridria induzida pelo dexlansoprazol leva a um aumento compensatório da liberação de gastrina pelas células G (hipergastrinemia), como tentativa de estimular a secreção ácida.
Plasticidade celular: A hipergastrinemia crônica pode estimular a proliferação de células ECL e aumentar o risco de hiperplasia nodular gástrica.

5.2. Eixo cérebro-estômago

Embora o dexlansoprazol não tenha ação direta sobre o sistema nervoso central, ele modula a atividade vagal e a percepção da acidez esofágica por:

Redução da estimulação nociceptiva vagal aferente mediada por ácido no esôfago distal
Potencial modulação de receptores TRPV1 e ASIC3 envolvidos na quimiorrecepção da mucosa esofágica

6. Considerações Farmacológicas Adicionais

6.1. Efeitos colaterais bioquímicos e metabólicos

Hipomagnesemia: Provavelmente secundária à alteração no transporte ativo intestinal (TRPM6/TRPM7), modulados indiretamente pelo pH luminal.
Hipocalcemia e osteopenia: Possível redução da absorção de cálcio e compensação paratireoidea crônica.
Deficiência de vitamina B12: Devido à necessidade de pH ácido para dissociação da vitamina das proteínas alimentares.

6.2. Potencial interação medicamentosa

Inibição do CYP2C19: Pode interferir com metabolismo de fármacos como clopidogrel.
Alterações na biodisponibilidade de fármacos dependentes de pH (ex: cetoconazol, atazanavir).

7. Conclusão

O dexlansoprazol atua como inibidor irreversível da bomba de prótons gástrica, exercendo efeitos bioquímicos precisos e específicos na célula parietal, com consequências sistêmicas, metabólicas e indiretas sobre a regulação neuro-hormonal da secreção gástrica. Sua formulação de liberação dupla e seu perfil estereoquímico otimizam a farmacocinética e prolongam o tempo de ação, tornando-o eficaz em manter o pH gástrico elevado por períodos prolongados.

8. Referências Bibliográficas

Shin JM, Sachs G. Pharmacology of Proton Pump Inhibitors. Curr Gastroenterol Rep. 2008;10(6):528-534. https://doi.org/10.1007/s11894-008-0098-4
Metz DC, Vakily M, Dixit T, Mulford D. Review article: dexlansoprazole MR, a proton pump inhibitor with a dual delayed-release formulation. Aliment Pharmacol Ther. 2009;29(9):928-938. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2009.03950.x
Sachs G, Shin JM, Howden CW. Review article: the clinical pharmacology of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23 Suppl 2:2-8. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2006.02891.x
Robinson M. Review article: current perspectives on the mechanisms of action, efficacy and safety of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther. 2004;20 Suppl 6:1-10. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2004.02049.x
Sostres C, Gargallo CJ, Lanas A. Proton pump inhibitors and risk of adverse events: current evidence and controversies. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(7):723-732. https://doi.org/10.1080/14740338.2017.1325462

O esquema acima representa o mecanismo de ação bioquímico e celular do dexlansoprazol, destacando os seguintes processos:

Entrada do profármaco na célula parietal.
Ativação em meio ácido no canalículo secretor gástrico, com geração da forma sulfenamida reativa.
Ligação covalente irreversível à H⁺/K⁺-ATPase, inibindo a secreção de H⁺.
Redução da secreção ácida e elevação do pH gástrico como efeitos terapêuticos diretos.

O diagrama acima ilustra as repercussões sistêmicas, metabólicas e neuroendócrinas do uso do dexlansoprazol, com destaque para:

Metabolismo hepático via CYP3A4 e CYP2C19 (este último altamente polimórfico).
Hipergastrinemia compensatória por redução da acidez gástrica.
Estimulação das células ECL por gastrina, levando à liberação de histamina.
Inibição indireta da secreção ácida por quebra do ciclo neuroendócrino regulador.
Efeitos sobre o SNC entérico e nervo vago, reduzindo a quimiorrecepção esofágica ao ácido.
Comprometimento da absorção de micronutrientes e possível disbiose intestinal.

1. Introdução Comparativa

Os inibidores da bomba de prótons (IBPs) são uma classe farmacológica de uso amplamente difundido na terapêutica de doenças ácido-pépticas. A seguir, apresenta-se uma análise comparativa técnica entre os principais fármacos da classe, com ênfase em: farmacodinâmica, farmacocinética, metabolismo, formulação, perfil de liberação, polimorfismo genético, eficácia clínica e segurança.

Serão comparados:

Dexlansoprazol (Dexilant®)
Esomeprazol
Omeprazol (e sua formulação com magnésio)
Pantoprazol
Lansoprazol
Rabeprazol

2. Estrutura Comparativa Detalhada

Parâmetro	Dexlansoprazol	Esomeprazol	Omeprazol	Pantoprazol	Lansoprazol	Rabeprazol
Tipo de composto	R-enantiômero de lansoprazol	S-enantiômero de omeprazol	Racêmico	Racêmico	Racêmico	Racêmico
Formulação	Liberação dupla (MR)	Liberação entérica	Liberação entérica	Liberação entérica	Liberação entérica	Liberação entérica
Meia-vida plasmática	1–2 h	1–1,5 h	0,5–1 h	1–1,5 h	1–1,5 h	1–1,5 h
Biodisponibilidade	~51–60% (MR)	~64%	~30–40%	~77%	~80%	~52%
Metabolismo	CYP2C19 / CYP3A4	CYP2C19 / CYP3A4	CYP2C19 / CYP3A4	CYP2C19 / CYP3A4	CYP2C19 / CYP3A4	CYP3A4 / não enzimático
Influência do polimorfismo CYP2C19	Alta	Alta	Alta	Moderada	Alta	Baixa
Forma ativa	Sulfenamida	Sulfenamida	Sulfenamida	Sulfenamida	Sulfenamida	Sulfenamida
Ligação à H⁺/K⁺-ATPase	Irreversível	Irreversível	Irreversível	Irreversível	Irreversível	Irreversível
Onset da ação (início)	1–2 h	1 h	1 h	2,5 h	1,5 h	0,5–1 h
Duração do efeito ácido	>24 h (liberação dupla)	~13–16 h	~12 h	~12–14 h	~13 h	~16 h
Tempo até pH > 4 por 24 h (%)	~66–80%	~56–64%	~40–50%	~50–58%	~50–60%	~64–68%
Administração com alimentos	Não afeta	Jejum	Jejum	Jejum	Jejum	Jejum (menos relevante)

3. Discussão Técnica e Bioquímica Comparativa

3.1. Formulação e Perfil de Liberação

Dexlansoprazol apresenta uma formulação de liberação dupla (dual delayed-release, DDR) que resulta em dois picos plasmáticos (~1–2 h e ~4–5 h após ingestão), proporcionando supressão ácida mais prolongada com uma única dose diária, independentemente do horário da refeição. Esta tecnologia mitiga o problema da curta meia-vida dos IBPs e melhora o controle sintomático noturno.

3.2. Metabolismo Hepático e Polimorfismo Genético

IBPs são metabolizados predominantemente pelas isoenzimas CYP2C19 e CYP3A4, com variações genéticas que influenciam fortemente a resposta clínica. O dexlansoprazol, por ser menos influenciado pelo polimorfismo do CYP2C19 que o omeprazol ou o esomeprazol, proporciona perfil mais estável em metabolizadores rápidos.

Rabeprazol destaca-se pela menor dependência de metabolização hepática por CYP, uma vez que parte significativa é inativada por hidrólise não enzimática, tornando-o mais previsível farmacocineticamente.

3.3. Interação com alimentos

A maioria dos IBPs requer administração em jejum, devido à necessidade de que a bomba de prótons esteja ativa para que ocorra a inibição eficaz. O dexlansoprazol, por sua liberação dupla e sustentada, não exige ingestão em jejum, proporcionando vantagem de adesão terapêutica.

3.4. Supressão ácida e controle do pH gástrico

A capacidade de manter o pH gástrico acima de 4 por 24h é clinicamente relevante para cicatrização de esofagite erosiva e prevenção de recaídas em DRGE. Estudos comparativos demonstram que:

Dexlansoprazol mantém o pH > 4 por ~66-80% do dia, superando omeprazol (~45–50%) e comparando-se ou superando o esomeprazol e o rabeprazol.
Pantoprazol mostra eficácia intermediária, mas menor perfil de variabilidade interindividual que omeprazol.

4. Implicações Clínico-Farmacológicas

Dexlansoprazol: Ideal em casos de DRGE refratária, esofagite erosiva recorrente ou sintomas noturnos. O perfil farmacocinético e de liberação oferece vantagens superiores em controle prolongado do pH gástrico.
Rabeprazol: Mais indicado em pacientes com polimorfismos de CYP2C19 ou que utilizam múltiplos fármacos metabolizados pela via hepática.
Esomeprazol: Alto perfil supressor ácido, útil em doenças erosivas ou Zollinger-Ellison, embora com variações genéticas significativas.
Omeprazol + magnésio: A forma combinada pode apresentar biodisponibilidade ligeiramente superior, porém, mantém as limitações metabólicas do racemato.
Pantoprazol: Apresenta menor interação medicamentosa com clopidogrel e fármacos dependentes de CYP2C19.

5. Referências Bibliográficas Atualizadas

Vakily M, et al. Comparison of the effects of dexlansoprazole MR and esomeprazole on 24-hour intragastric pH in healthy subjects. Clin Exp Gastroenterol. 2009;2:51–59. https://doi.org/10.2147/CEG.S4045
Sachs G, Shin JM, Howden CW. The clinical pharmacology of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23 Suppl 2:2–8. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2006.02891.x
Robinson M, Horn J. Clinical pharmacology of proton pump inhibitors: What the practicing physician needs to know. Drugs. 2003;63(24):2739–2754. https://doi.org/10.2165/00003495-200363240-00002
Sugano K, et al. Comparison of efficacy and safety of different proton pump inhibitors. J Gastroenterol Hepatol. 2010;25(4):709–714. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2009.06182.x
Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol. 2013;108(3):308–328. https://doi.org/10.1038/ajg.2012.444

6. Considerações Finais

Do ponto de vista farmacológico e bioquímico, o dexlansoprazol representa uma evolução tecnológica dos IBPs tradicionais, não apenas por sua formulação de liberação dupla, mas também por reduzir a dependência de variáveis como jejum, perfil genético e variabilidade interindividual.

1. Introdução

As células ECL (Enterochromaffin-like cells) constituem um subtipo de células neuroendócrinas localizadas predominantemente na mucosa do fundo e corpo gástrico. Elas desempenham papel fundamental na regulação da secreção gástrica de ácido clorídrico por meio da produção de histamina, o principal mediador parácrino que estimula diretamente a bomba de prótons (H⁺/K⁺-ATPase) das células parietais.

A estimulação crônica dessas células, especialmente em contextos de hipergastrinemia persistente (como ocorre no uso prolongado de inibidores da bomba de prótons), pode levar a alterações proliferativas e hiperplásicas da mucosa gástrica, incluindo hiperplasia nodular de células ECL, condição histopatológica de relevância clínica.

2. Células ECL: Características Morfofuncionais

2.1. Localização anatômica e morfologia

Situadas na mucosa oxíntica do estômago (corpo e fundo gástrico).
Derivadas do sistema APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation), fazem parte do sistema neuroendócrino difuso (SNE).
Contêm grânulos citoplasmáticos com histamina e marcadores neuroendócrinos (como cromogranina A e sinaptofisina).

2.2. Função fisiológica

Produzem histamina em resposta ao estímulo da gastrina (liberada pelas células G do antro gástrico).
A histamina se liga a receptores H₂ nas células parietais, promovendo ativação da adenilato ciclase → aumento de AMPc → ativação da H⁺/K⁺-ATPase → secreção de HCl.

3. Mecanismo de Hipergastrinemia Induzida por Inibidores da Bomba de Prótons (IBPs)

3.1. Supressão ácida gástrica

O uso crônico de IBPs (ex: dexlansoprazol, esomeprazol, pantoprazol) leva à elevação sustentada do pH gástrico (pH > 4 por 16–20 h/dia). Esse aumento inibe o feedback negativo fisiológico que controla a secreção de gastrina pelas células G.

3.2. Consequência: hipergastrinemia

A diminuição da acidez estimula as células G a produzirem quantidades progressivamente maiores de gastrina, com níveis séricos que podem se manter cronicamente elevados, especialmente em uso de longa duração (>12 semanas).

4. Efeitos da Gastrina sobre as Células ECL

4.1. Receptor da gastrina (CCK-B/CCK-2R)

As células ECL expressam o receptor CCK-2R, um receptor acoplado à proteína Gq, que estimula a via da fosfolipase C → IP₃ + DAG → liberação de Ca²⁺ intracelular → exocitose de histamina.

4.2. Efeito trófico da gastrina

Além da estimulação secretora, a gastrina exerce um efeito trófico mitogênico direto sobre células ECL:

Induz expressão de genes reguladores do ciclo celular (ex: Cyclin D1, Bcl-2, PCNA).
Estimula fatores de crescimento (ex: TGF-α, EGF) via receptores CCK-2.
Promove diferenciação e proliferação dessas células, alterando o turnover epitelial gástrico.

5. Hipergastrinemia Crônica e Hiperplasia de Células ECL

5.1. Hiperplasia linear e nodular

A hipergastrinemia crônica pode levar a:

Hiperplasia linear de células ECL: aumento do número de células ECL dispersas na mucosa oxíntica.
Hiperplasia nodular: agrupamentos focais de células ECL formando nódulos microestruturais, observáveis em biópsias gástricas.

Classificação histológica (Solcia et al.):

Grau	Característica Histológica
Grau 1	Hiperplasia simples ou linear
Grau 2	Micronódulos dispersos de células ECL
Grau 3	Nódulos >150 µm; possível displasia focal
Grau 4	Tumores neuroendócrinos bem diferenciados

5.2. Implicações clínicas

Marcadores: aumento de cromogranina A, ENO2, Ki-67.
Risco potencial de transformação neoplásica em casos raros, especialmente quando associada à atrofia gástrica autoimune (gastrite tipo A).
Tumores neuroendócrinos gástricos tipo I (NETs gástricos) podem surgir em um cenário de gastrinemia crônica com hiperplasia nodular de ECL.

6. Interações com o Microambiente Gástrico

6.1. Disbiose e alteração do pH

O aumento do pH gástrico também favorece a colonização de bactérias não-Helicobacter, com produção de nitrosaminas e alterações no microambiente inflamatório, que podem atuar como cofatores na carcinogênese neuroendócrina gástrica.

6.2. Sinergia com gastrite atrófica

Em pacientes com gastrite autoimune crônica (anti-célula parietal, anti-fator intrínseco), a perda de células parietais induz hipocloridria e hipergastrinemia compensatória → hiperplasia de ECL mesmo sem uso de IBPs.

7. Referências Bibliográficas Atualizadas

Waldum HL, Hauso Ø, Fossmark R. The regulation of gastric acid secretion – clinical perspectives. Acta Physiol (Oxf). 2014;210(2):239–256. https://doi.org/10.1111/apha.12180
Solcia E, Capella C, Fiocca R. Hypergastrinemia and gastric enterochromaffin-like cells. Gastroenterology. 1993;104(6):1635–1649. https://doi.org/10.1016/0016-5085(93)90640-S
Modlin IM, Kidd M, Lye KD. Gastric neuroendocrine neoplasms: the biology of ECL cells. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2006;3(10):604–613. https://doi.org/10.1038/ncpgasthep0613
Bordi C, D'Adda T, Azzoni C, Ferraro G. Hypergastrinemia and enterochromaffin-like cell changes in humans. Gastroenterology. 2001;121(3):526–541. https://doi.org/10.1053/gast.2001.27125
Waldum HL, Sørdal ØF, Mjønes P. Gastric ECL cells – central in gastrin stimulation and gastric carcinogenesis. Int J Mol Sci. 2021;22(22):12347. https://doi.org/10.3390/ijms222212347

quinta-feira, 3 de abril de 2025

Bromoprida: Estrutura, Mecanismo de Ação e Aplicações

Bropamida: Estrutura, Mecanismo de Ação e Aplicações

1. Introdução

A Bromoprida é uma substância pertencente à classe das benzamidas substituídas, estruturalmente relacionada à metoclopramida e outras substâncias com ação sobre o trato gastrointestinal. Sua principal indicação é no tratamento de distúrbios digestivos, particularmente em condições associadas a disfunções da motilidade gástrica.

2. Estrutura Química e Propriedades Físico-Químicas

Nome químico: N-(4-bromobenzil)-3-metoxi-4-hidroxibenzamida
Fórmula molecular: C14H14BrNO3
Massa molar: 324,17 g/mol
Solubilidade: Moderada em solventes orgânicos, baixa solubilidade em água.

A bropamida é um derivado da benzamida, apresentando uma estrutura com um grupo bromobenzil e um anel fenólico substituído, o que influencia sua atividade biológica.

3. Mecanismo de Ação

A bropamida atua predominantemente como um antagonista dos receptores de dopamina D2 no trato gastrointestinal. Seu mecanismo pode ser comparado ao de outros pró-cinéticos, como a metoclopramida:

Bloqueio dos receptores dopaminérgicos D2:
- A dopamina exerce um efeito inibitório sobre a motilidade do trato digestivo. Ao bloquear esses receptores, a bropamida facilita a liberação de acetilcolina, resultando em aumento da atividade colinérgica.
Efeito pró-cinético:
- A estimulação colinérgica promove um aumento da motilidade gástrica, acelerando o esvaziamento do estômago e reduzindo a estase gástrica.
Ação antiemética:
- Como antagonista D2, a bropamida pode também reduzir náuseas e vômitos ao bloquear os receptores dopaminérgicos na zona de gatilho quimiorreceptora no sistema nervoso central.

4. Indicações Clínicas

A bropamida tem sido utilizada para tratar distúrbios gastrointestinais funcionais, incluindo:

Dispepsia funcional
Gastroparesia
Refluxo gastroesofágico (como adjuvante)
Náuseas e vômitos de origem digestiva

5. Farmacocinética

Absorção: Boa absorção por via oral.
Distribuição: Atravessa barreiras biológicas, incluindo a barreira hematoencefálica.
Metabolismo: Hepático, através de processos de conjugação e oxidação.
Excreção: Renal, majoritariamente na forma de metabólitos inativos.

6. Efeitos Adversos e Precauções

Os efeitos adversos são semelhantes aos de outros antagonistas dopaminérgicos, incluindo:

Sintomas extrapiramidais (discinesia tardia, acatisia, distonia aguda) em uso prolongado.
Sedação e sonolência, devido à ação no SNC.
Sintomas gastrointestinais como diarreia ou constipação.
Hiperprolactinemia, podendo levar a galactorreia e ginecomastia.

Contraindicações incluem:

Pacientes com doença de Parkinson (devido ao antagonismo dopaminérgico).
Histórico de discinesia tardia induzida por neurolépticos.
Hipertensão ou doenças cardiovasculares severas.

7. Comparação com Outros Pró-Cinéticos

A bropamida tem um perfil semelhante ao da metoclopramida, porém com menor penetração no SNC e possivelmente menor incidência de efeitos extrapiramidais. Também se diferencia de domperidona, que tem menor biodisponibilidade e menor risco de efeitos adversos centrais.

8. Considerações Finais

A bropamida é um agente pró-cinético eficaz, utilizado principalmente no tratamento de distúrbios gástricos funcionais. Embora tenha vantagens em relação a outros fármacos, seus efeitos adversos extrapiramidais limitam seu uso prolongado. Seu perfil farmacológico sugere que seja utilizada com cautela, especialmente em pacientes suscetíveis a efeitos colaterais dopaminérgicos.

9. Referências Bibliográficas

Brunton, L., Knollmann, B., & Hilal-Dandan, R. (2018). Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics (13th ed.). McGraw-Hill.
Del Tacca, M., et al. (2002). "Gastrointestinal prokinetic agents: The old and new." Acta Pharmacologica Sinica, 23(3), 195-202.
Camilleri, M. (2016). "Pharmacology and clinical experience with prokinetic agents." Gastroenterology Clinics, 45(2), 191-212.

Sintomas Extrapiramidais (SEP) induzidos pela administração intravenosa de Bromoprida e Cloridrato de Metoclopramida: Mecanismos Bioquímicos, Celulares e Neuronais

1 Introdução

A bromoprida e o cloridrato de metoclopramida pertencem à classe farmacológica dos antagonistas dopaminérgicos periféricos e centrais, sendo comumente utilizados por via intravenosa em contextos clínicos ambulatoriais e hospitalares para o controle de náuseas, vômitos e distúrbios motores do trato gastrointestinal. Entretanto, ambos possuem a capacidade de desencadear sintomas extrapiramidais (SEP), em especial quando administrados rapidamente ou em doses elevadas (Stahl, 2021; Katzung & Trevor, 2022).

2 Mecanismos Bioquímicos

2.1 Bloqueio Dopaminérgico Central (Via Nigroestriatal)

Tanto a bromoprida quanto a metoclopramida são antagonistas seletivos dos receptores dopaminérgicos D₂, situados predominantemente na via nigroestriatal do sistema nervoso central. Esta via conecta neurônios dopaminérgicos localizados na substância negra pars compacta aos neurônios GABAérgicos médios espinhosos localizados no corpo estriado (núcleo caudado e putâmen) (Kandel et al., 2021).

O bloqueio farmacológico excessivo e abrupto desses receptores D₂ reduz a ação inibitória da dopamina sobre os neurônios estriatais, resultando em uma hiperatividade relativa dos sistemas neuronais excitatórios colinérgicos estriatais, o que é considerado o mecanismo primário para a ocorrência dos SEP (Carlsson & Carlsson, 2006; Stahl, 2021).

2.2 Desequilíbrio Dopamina-Acetilcolina

A ação antagônica sobre receptores D₂ resulta em desequilíbrio significativo entre os neurotransmissores dopamina (inibitório) e acetilcolina (excitadora). Com a redução da influência dopaminérgica, prevalece a ação excitatória da acetilcolina nos neurônios motores estriatais, causando aumento da excitabilidade neuronal e contrações musculares involuntárias, como observado nas distonias e acatisias (Katzung & Trevor, 2022).

3 Mecanismos Celulares e Neuronais

3.1 Neurofisiologia da Via Nigroestriatal

Na via nigroestriatal, neurônios dopaminérgicos da substância negra regulam negativamente a excitabilidade dos neurônios médios espinhosos do estriado, que são predominantemente GABAérgicos. Esses neurônios estriatais constituem o principal alvo celular dos efeitos colaterais extrapiramidais. Sob bloqueio dopaminérgico induzido por bromoprida e metoclopramida, há diminuição da inibição dopaminérgica, provocando aumento significativo na atividade colinérgica e gabaérgica, o que resulta em sinais motores patológicos como rigidez, tremor, movimentos involuntários, distonias, bradicinesia e acatisia (Bear, Connors & Paradiso, 2021).

3.2 Adaptação Neuronal e Plasticidade Sináptica

O bloqueio persistente dos receptores D₂ pode levar à plasticidade neuronal maladaptativa, com aumento compensatório na densidade e na sensibilidade dos receptores dopaminérgicos pós-sinápticos. Essa regulação ascendente ("up-regulation") constitui um mecanismo celular subjacente à discinesia tardia, sintoma extrapiramidal crônico que pode surgir após exposição prolongada à bromoprida e metoclopramida (Stahl, 2021; Lieberman & Stroup, 2022).

3.3 Mecanismos de SEP Agudos e Transitórios

Especialmente após a administração intravenosa rápida desses fármacos, há um pico plasmático abrupto que gera rápido bloqueio central de receptores D₂, resultando em sintomas extrapiramidais agudos transitórios como distonias agudas (torcicolo, trismo, crises oculógiras), acatisia aguda (sensação intensa e urgente de inquietação psicomotora), ansiedade, e sensação de pânico. Esses sintomas são geralmente intensos, porém reversíveis após a interrupção do agente farmacológico ou administração de antagonistas colinérgicos (biperideno) (Meltzer & Stahl, 2021; Fleet et al., 2020).

4 Mecanismo Farmacocinético Específico da Administração Intravenosa

A via intravenosa produz concentração plasmática imediata e elevada do fármaco, resultando em acesso rápido e intenso ao sistema nervoso central. Esta concentração rápida e elevada aumenta significativamente a probabilidade de ocorrerem SEP agudos, uma vez que os receptores D₂ são ocupados abruptamente, sem tempo suficiente para adaptação neuronal compensatória gradual (Fleet et al., 2020).

5 Comparação entre Bromoprida e Metoclopramida

Tanto bromoprida quanto metoclopramida possuem mecanismos semelhantes quanto ao antagonismo dopaminérgico. Contudo, estudos sugerem que a bromoprida pode apresentar incidência discretamente menor de SEP em comparação com a metoclopramida, embora ambas apresentem perfil semelhante de risco extrapiramidal quando administradas intravenosamente e em alta velocidade (Consultaremedios, 2024; Stahl, 2021).

6 Referências Bibliográficas Técnicas Atualizadas

Bear, M. F., Connors, B. W., & Paradiso, M. A. (2021). Neuroscience: Exploring the Brain (5ª ed.). Wolters Kluwer Health.
Link
Carlsson, M. L., & Carlsson, A. (2006). Interactions between glutamatergic and monoaminergic systems within the basal ganglia—Implications for schizophrenia and Parkinson's disease. Trends in Neurosciences, 29(10), 537-543.
Link
Katzung, B. G., & Trevor, A. J. (2022). Basic and Clinical Pharmacology (15ª ed.). McGraw-Hill.
Link
Kandel, E. R., Schwartz, J. H., Jessell, T. M., Siegelbaum, S. A., & Hudspeth, A. J. (2021). Princípios de Neurociências (6ª ed.). McGraw-Hill Education.
Link
Lieberman, J. A., & Stroup, T. S. (2022). The American Psychiatric Publishing Textbook of Schizophrenia (3ª ed.). APA Publishing.
Link
Meltzer, H. Y., & Stahl, S. M. (2021). Serotonin and Dopamine Interactions in Psychosis and Extrapyramidal Symptoms. CNS Spectrums, 26(5), 394-405.
Link
Stahl, S. M. (2021). Stahl’s Essential Psychopharmacology (5ª ed.). Cambridge University Press.
Link
Fleet et al. (2020). Management of extrapyramidal reactions: Clinical aspects and prevention. American Journal of Emergency Medicine, 38(2), 279-285.
Link

Classificação dos Fármacos Utilizados em Anestesia Odontológica

1. Classificação dos Fármacos Utilizados em Anestesia Odontológica

1.1 Anestésicos locais de uso odontológico

Os anestésicos locais mais utilizados pertencem à classe das amidas, dado seu perfil farmacocinético mais seguro em comparação com os ésteres. Abaixo estão os principais agentes:

1.1.1 Lidocaína (2%)

Classe: Amida.
Início de ação: Rápido (2–3 minutos).
Duração: Moderada (60–90 minutos para infiltração; 180 min com vasoconstritor).
Vasoconstritor associado: Geralmente epinefrina a 1:100.000 ou 1:80.000.
Indicação: Versátil, utilizada para bloqueios e infiltrações.
Mecanismo de ação: Bloqueio dos canais de sódio dependentes de voltagem em neurônios periféricos.

1.1.2 Articaína (4%)

Classe: Amida com anel tiopenteno, com metabolismo dual hepático/plasmático.
Início de ação: Rápido (1–3 minutos).
Duração: Longa (até 240 minutos com vasoconstritor).
Vasoconstritor: Normalmente epinefrina a 1:100.000.
Características específicas: Alta difusão óssea, indicada em infiltrações superiores e bloqueios mandibulares.
Toxicidade: Pode estar associada a parestesias em alguns relatos.

1.1.3 Mepivacaína (3%)

Classe: Amida.
Início de ação: Rápido (1,5–2 minutos).
Duração: Curta sem vasoconstritor (20–40 minutos), útil quando se deseja recuperação sensorial rápida.
Vasoconstritor: Pode ser usada sem vasoconstritor devido à sua leve ação vasoconstritora intrínseca.
Indicação: Pacientes com contraindicação ao uso de epinefrina.

1.1.4 Prilocaína (4%)

Classe: Amida.
Risco: Pode causar meta-hemoglobinemia em altas doses.
Vasoconstritor: Geralmente com felipressina (vasoconstritor não adrenérgico).
Indicação: Útil em pacientes com doenças cardiovasculares, devido à menor carga adrenérgica.

1.1.5 Bupivacaína (0,5%)

Classe: Amida.
Início de ação: Lento (6–10 minutos).
Duração: Longa (até 7 horas).
Indicação: Procedimentos extensos ou pós-operatórios com dor intensa.
Risco: Maior cardiotoxicidade em comparação com lidocaína.

1.2 Vasoconstritores utilizados em associação

Os vasoconstritores retardam a absorção sistêmica, prolongam o tempo de ação e reduzem o risco de toxicidade sistêmica:

1.2.1 Epinefrina (Adrenalina)

Concentração comum: 1:100.000 ou 1:80.000.
Receptores: Agonista alfa-1, reduz o fluxo sanguíneo local.
Considerações: Contraindicada em pacientes com arritmias graves, hipertireoidismo descontrolado ou feocromocitoma.

1.2.2 Felipressina

Mecanismo: Análogo da vasopressina, menos efeito cardíaco.
Usada com: Prilocaína.
Indicação: Pacientes com contraindicação relativa à epinefrina.

1.3 Sedação Consciente Adjuvante (quando necessária)

Em casos de ansiedade ou fobia odontológica, a sedação consciente pode ser aplicada:

1.3.1 Óxido nitroso (N₂O)

Administração: Inalatória, em mistura com oxigênio (tipicamente 30–50% N₂O).
Mecanismo: Modulação GABAérgica e antagonismo parcial NMDA.
Vantagens: Rápido início e recuperação, baixa toxicidade.

1.3.2 Midazolam

Classe: Benzodiazepínico.
Via: Oral ou intravenosa.
Mecanismo: Agonista GABA-A, ansiolítico, amnésico e miorrelaxante.

2. Mecanismo Fisiológico e Bioquímico da Anestesia Local

Os anestésicos locais amida-tipo atuam bloqueando os canais de sódio dependentes de voltagem (Nav1.7, Nav1.8), impedindo a despolarização neuronal e, portanto, a condução dos impulsos aferentes dolorosos. A ligação ocorre preferencialmente com o canal em seu estado inativo, o que aumenta a seletividade para fibras nervosas que estão em disparo frequente, como as fibras nociceptivas (A-δ e C).

3. Considerações Farmacocinéticas e Toxicológicas

Metabolismo: As amidas são metabolizadas primariamente no fígado por enzimas do citocromo P450 (ex: CYP1A2, CYP3A4).
Excreção: Renal, como metabólitos inativos.
Toxicidade: Em caso de absorção sistêmica excessiva, podem causar convulsões, bradicardia e parada cardíaca.
Interações: Precaução com betabloqueadores, antidepressivos tricíclicos e inibidores da MAO, que podem potencializar os efeitos adrenérgicos dos vasoconstritores.

4. Referências Bibliográficas Fundamentais

Malamed SF. Handbook of Local Anesthesia, 7th ed. Elsevier; 2020.
https://www.elsevier.com/books/handbook-of-local-anesthesia/malamed/978-0-323-54387-1
Hersh EV, Giannakopoulos H. "Beta-Blocker Interaction with Epinephrine in Dentistry: A Review and Clinical Recommendations." J Am Dent Assoc. 2018;149(11):954–960.e1.
https://doi.org/10.1016/j.adaj.2018.06.012
Becker DE, Reed KL. "Local Anesthetics: Review of Pharmacological Considerations." Anesth Prog. 2012;59(2):90–101.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3362969/
Moore PA, Hersh EV. "Local Anesthetics: Pharmacology and Toxicity." Dent Clin North Am. 2010;54(4):587–599.
https://doi.org/10.1016/j.cden.2010.06.001

1. Mecanismos farmacológicos relevantes

1.1 Ausência de ação direta gástrica dos anestésicos locais

1.1.1 Farmacocinética e local de ação

Os anestésicos locais atuam nos nervos periféricos, bloqueando os canais de sódio dependentes de voltagem (Nav1.7/1.8), inibindo a condução de impulsos nociceptivos. Eles não atravessam a mucosa gástrica nem são absorvidos por essa via, o que exclui qualquer ação tópica ou lesiva direta sobre o epitélio gástrico.

1.1.2 Metabolismo hepático

Após absorção sistêmica, essas substâncias são metabolizadas pelo sistema enzimático microssomal hepático (CYP1A2, CYP3A4, entre outros), formando metabólitos hidrossolúveis excretados por via renal. Essa via metabólica não altera diretamente a secreção ácida gástrica nem interfere nos mecanismos protetores da mucosa gástrica (secreção de bicarbonato, muco, prostaglandinas).

2. Possíveis mecanismos indiretos de exacerbação da gastrite

Embora não haja ação direta gástrica, certas circunstâncias clínicas associadas ao uso de anestésicos locais podem contribuir para a descompensação de um quadro dispéptico funcional ou gastrite erosiva, como segue:

2.1 Ativação adrenérgica secundária ao vasoconstritor

2.1.1 Epinefrina associada ao anestésico

A maioria dos anestésicos locais é combinada com epinefrina (adrenalina), a fim de prolongar o efeito anestésico e reduzir o sangramento local. A epinefrina, ao ativar receptores adrenérgicos alfa-1, beta-1 e beta-2, desencadeia uma resposta simpática sistêmica discreta.

2.1.2 Consequência gástrica: inibição do fluxo sanguíneo esplâncnico

A estimulação alfa-adrenérgica pode resultar em vasoconstrição esplâncnica, com consequente redução da perfusão da mucosa gástrica, favorecendo o desequilíbrio entre fatores agressivos (ácido clorídrico, pepsina) e defensivos (fluxo sanguíneo mucoso, secreção de prostaglandinas e muco). Tal condição pode agravar lesões epiteliais pré-existentes em indivíduos com gastrite erosiva.

2.1.3 Estímulo beta-adrenérgico e secreção ácida

Embora menos frequente, há descrição de aumento da secreção gástrica em situações de ativação beta-adrenérgica, especialmente em resposta ao estresse agudo, o que pode contribuir para exacerbação de sintomas dispépticos em pacientes predispostos.

2.2 Resposta neurovegetativa ao estresse odontológico

O procedimento odontológico, por si só, é um estressor psicofisiológico com repercussões autonômicas importantes:

Ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA), elevando o cortisol plasmático.
Estímulo parassimpático-vagal, especialmente em pacientes com síndrome ansiosa ou fobia odontológica, pode provocar hipersecreção gástrica e aumento do tônus do esfíncter esofágico inferior, agravando refluxo gastroesofágico.

Essa neuroregulação entérica disfuncional, se associada a um quadro de gastrite pré-existente, pode exacerbar tanto sintomas quanto lesões histológicas, mesmo que o fármaco em si não tenha ação direta.

3. Especificidade dos vasoconstritores: epinefrina versus felipressina

3.1 Epinefrina

Potencialmente mais implicada nos efeitos descritos acima.
Interage com o sistema autônomo de forma intensa.
Pode exacerbar sintomas dispépticos em pacientes com gastrite funcional sensível a catecolaminas.

3.2 Felipressina

Análogo da vasopressina, atua por mecanismo V1, com menos repercussão simpática sistêmica.
Teoricamente menos propensa a induzir efeitos colaterais gastrintestinais indiretos.

4. Revisão crítica da literatura

Embora estudos específicos correlacionando diretamente anestésicos locais com agravamento de gastrite sejam escassos, a literatura reconhece os efeitos simpaticomiméticos indiretos da epinefrina em múltiplos sistemas.

4.1 Referências bibliográficas

Malamed SF. Handbook of Local Anesthesia, 7th ed. Elsevier, 2020.
https://www.elsevier.com/books/handbook-of-local-anesthesia/malamed/978-0-323-54387-1
Becker DE. "Pharmacodynamic considerations for dental sedation and local anesthesia." Anesth Prog. 2011;58(2):66–76.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3085928/
Konturek PC, Brzozowski T, Konturek SJ. "Stress and the gut: pathophysiology, clinical consequences, diagnostic approach and treatment options." J Physiol Pharmacol. 2011;62(6):591–599.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22314561/
Taché Y, Bonaz B. "Corticotropin-releasing factor receptors and stress-related alterations of gut motor function." J Clin Invest. 2007;117(1):33–40.
https://doi.org/10.1172/JCI30005

5. Considerações finais

Em síntese, os anestésicos locais utilizados em odontologia não agravam diretamente quadros de gastrite, mas a epinefrina associada a esses anestésicos pode, sob certas condições neurofisiológicas e autonômicas, contribuir para exacerbações indiretas. Esses efeitos são geralmente autolimitados, leves e circunscritos a pacientes com gastrite ativa ou hipersensibilidade visceral gástrica.