quinta-feira, 18 de setembro de 2025

Tolerância ao metilfenidato e a hipótese de modulação por dehidro-aripiprazol: quadro mecanístico, evidências e limites

1 Introdução e questão
1.1 Formulação do problema
1.1.1 Pergunta: se a diminuição de efeito clínico do metilfenidato (MPH) ao longo do tempo pode ser prevenida ou modulada pelo dehidro-aripiprazol (DARI), principal metabólito ativo do aripiprazol (ARI), por mecanismos farmacodinâmicos na neurotransmissão dopaminérgica.
1.1.1.1 Resumo executivo
1.1.1.1.1 A literatura disponível não demonstra evidência direta — clínica ou translacional — de que DARI/ARI previna ou reverta tolerância ao MPH. Ao contrário, dados humanos e pré-clínicos indicam que ARI atenua efeitos anfetaminérgicos e dopaminérgicos comportamentais, o que sugere potencial de reduzir a eficácia subjetiva/objetiva de psicoestimulantes, não de “proteger” contra tolerância. PubMed+1
1.1.1.1.1.1 Há plausibilidade farmacocinética de coadministração (vias metabólicas distintas), mas a hipótese de “modulação protetora de tolerância” carece de ensaios com desfechos farmacométricos (ocupação do DAT ao longo do tempo, biomarcadores de neuroadaptação) e endpoints clínicos específicos. PMC

2 Tolerância ao metilfenidato: tipologia e mecanismos
2.1 Tipos de tolerância
2.1.1 Tolerância aguda (taquifilaxia intradia): perda de efeito ao longo de horas associada à farmacodinâmica de liberação/ocupação e à arquitetura de liberação das formulações; motivou propostas de perfis farmacocinéticos ascendentes nas formulações OROS para mitigar queda intradia por adaptação aguda. PubMed
2.1.2 Tolerância crônica (semanas–meses): literatura clínica é heterogênea e limitada; revisão sistemática recente ressalta a escassez de diretrizes e a falta de consenso quanto à prevalência e aos determinantes. PMC

2.2 Farmacodinâmica aguda do MPH
2.2.1 Inibição de DAT e NET, com ocupação de DAT >50% em doses terapêuticas orais (ED50 ≈ 0,25 mg/kg), demonstrada por PET/SPECT; o bloqueio de DAT/NET eleva DA/NE extracelulares em circuito estriatal e córtex pré-frontal. PubMed+1
2.2.2 Relação dose–ocupação do DAT em humanos: p.ex., 20 mg VO ≈ ~50–55% de bloqueio do DAT; 40–60 mg podem alcançar ~70–75% (tempo-pico no cérebro ~60 min). PubMed

2.3 Neuroadaptações crônicas atribuídas ao MPH
2.3.1 Up-regulation do transportador de dopamina (DAT) após 12 meses de tratamento em adultos com TDAH (+24% de disponibilidade estriatal em caudado/putâmen/estriado ventral), com hipótese de redução relativa da eficácia off-medication e necessidade de maior bloqueio para o mesmo efeito subjetivo. PLOS
2.3.2 Achados pré-clínicos em autoadministração (doses de abuso) mostram aumento de níveis de DAT e maior potência de MPH e anfetamina sobre respostas dopaminérgicas—um modelo de neuroplasticidade que intensifica responsividade ao estimulante, não “proteção”; sua translação para doses terapêuticas permanece incerta. Nature
2.3.3 Cascatas intracelulares associadas à exposição repetida a psicoestimulantes (ERK, CREB, ΔFosB) e regulação via GRKs/β-arrestinas participam de dessensibilização/ internalização de receptores D1/D2 e remodelamento sináptico; em humanos sob doses terapêuticas, esses marcadores são inferidos indiretamente por neuroimagem/fisiologia. PMC+1

2.4 Farmacocinética do MPH (implicações para interações)
2.4.1 Metabolismo primário por CES1 (carboxilesterase-1) a ácido ritalínico; variação genética em CES1 contribui para variabilidade interindividual de níveis/efeitos; ausência de metabolismo relevante por CYP2D6/3A4 minimiza interações com ARI por via metabólica. PMC+1

3 Aripiprazol/dehidro-aripiprazol: propriedades relevantes
3.1 Farmacodinâmica
3.1.1 ARI é agonista parcial D2/D3, agonista 5-HT1A e antagonista 5-HT2A, com alta afinidade (Ki D2 ≈ 0,34 nM) e ocupação D2/3 substancial em doses terapêuticas; o perfil de “agonismo parcial/bias funcional” modula vias Gi/o vs β-arrestina e pode reduzir risco de EPS apesar de alta ocupação. Psychiatry Online+1
3.1.2 DARI (metabólito ativo) contribui de modo relevante à exposição sistêmica (~40% da AUC em estado de equilíbrio) e possui afinidade/atividade próximas às do fármaco-mãe em D2. FDA Access Data+2Online Library Wiley+2

3.2 Farmacocinética
3.2.1 Metabolismo por CYP2D6 e CYP3A4; meia-vida longa (parental) com contribuição relevante de DARI para efeitos tônicos; variabilidade interindividual em concentrações de ARI/DARI e relação com resposta clínica sugerem utilidade de TDM em subgrupos. PMC+1

3.3 Efeitos de ARI sobre respostas a psicoestimulantes
3.3.1 Em humanos saudáveis, ARI atenua efeitos discriminativos, cardiovasculares e subjetivos de d-anfetamina, sem mimetizar resposta de anfetamina, compatível com sua ação como agonista parcial/antagonista funcional em contexto de alta dopamina sináptica. PubMed
3.3.2 Em modelos animais, ARI aumenta limiar de recompensas (ICSS) e reduz facilitação por anfetamina; resultados convergem para atenuação de efeitos dopaminérgicos agudos de psicoestimulantes. Academic Oxford

4 Combinação ARI + MPH: o que se sabe e o que falta
4.1 Ensaios/estudos comórbidos (não focados em tolerância)
4.1.1 Em DMDD + TDAH (pediátrico), estudo aberto sugere tolerabilidade e melhora clínica com ARI + MPH; desfechos primários não avaliam “tolerância ao MPH” nem biomarcadores dopaminérgicos. PubMed+1
4.1.2 Em TB pediátrico + TDAH, ensaio cruzado pequeno examinou MPH adicionado ao ARI; não informa sobre prevenção de tolerância ao MPH. PubMed
4.1.3 Revisões/translações recentes sobre segurança/uso prolongado de MPH concentram-se em eventos cardiovasculares/psiquiátricos e não em estratégias dopaminérgicas para “evitar tolerância”. SpringerLink

4.2 Interação farmacocinética
4.2.1 Inexistem evidências de interação metabólica clinicamente relevante (CES1 vs CYP2D6/3A4), reforçando que qualquer modulação entre ARI/DARI e MPH é primariamente farmacodinâmica (competição/ocupação de receptor, viés de sinalização). PMC

5 Avaliação mecanística da hipótese “DARI modulando tolerância ao MPH”
5.1 Premissas necessárias
5.1.1 Se a queda de efeito do MPH cronicamente decorre, em parte, de up-regulation de DAT (reduzindo ΔDA para uma dada dose), então uma intervenção “protetora” precisaria: (i) impedir up-regulation do DAT; (ii) ou amplificar sinal downstream (D1/D2) frente ao mesmo ΔDA; (iii) ou modular ERK/CREB/ΔFosB/β-arrestina de modo a preservar a responsividade. PLOS+2PMC+2
5.1.2 O ARI/DARI não atua sobre DAT/NET; seu alvo primário é D2/D3/5-HT1A/5-HT2A. A alta ocupação D2 no contexto de DA elevada tende a reduzir o ganho do sinal dopaminérgico (efeito “estabilizador”), o que é compatível com atenuar respostas a psicoestimulantes — inclusive em humanos com d-anfetamina — em vez de evitá-las. PubMed+2Academic Oxford+2

5.2 Predições do modelo receptor-ocupação
5.2.1 Ocupação (Occ) ≈ [L]/([L]+Kd). Para ARI (Ki D2 ~0,34 nM), doses clínicas alcançam ocupações médias ~60–75% (p.ex., ~63% a 10 mg; ~73% a 30 mg), com DARI contribuindo ~40% da AUC → ocupação tônica de D2/3. Em presença de MPH (↑DA → ↑agonismo endógeno), um agonista parcial de alta afinidade competirá pelo receptor, limitando a eficácia intrínseca média na microdomínia sináptica. Resultado líquido esperado: redução da amplitude do sinal D2-mediado ao pico do MPH, não “blindagem” contra neuroadaptações crônicas de DAT. PMC+1

5.3 Biologia de viés funcional (biased agonism) e tolerância
5.3.1 ARI apresenta viés funcional em D2 (diferenças entre vias Gi/o e β-arrestina). Contudo, não há demonstração de que tal viés previna dessensibilização/ internalização induzida por psicoestimulantes em neurônios de estriado, nem que module ERK/CREB de modo “protetor” contra tolerância ao MPH em dose terapêutica. PMC+1

6 Conclusão técnica
6.1 Síntese
6.1.1 A queda de efeito do MPH pode envolver adaptações como up-regulation do DAT após uso prolongado em parte dos indivíduos; isso está documentado por neuroimagem e por modelos animais (especialmente em regimes de alta exposição), embora a expressão clínica de “tolerância” seja heterogênea e pouco padronizada. PLOS+1
6.1.2 O dehidro-aripiprazol/aripiprazol, pela sua farmacodinâmica (alta ocupação D2/3, agonismo parcial e viés funcional), não possui evidência de prevenir tais adaptações ao MPH; ao contrário, os dados indicam atenuação de efeitos dopaminérgicos de psicoestimulantes em paradigmas humanos e animais. Portanto, a hipótese de “modular tolerância do MPH” com DARI/ARI não é sustentada pela literatura atual. PubMed+1
6.1.3 Como não há interação metabólica relevante entre ARI/DARI e MPH (CES1 vs CYP2D6/3A4), qualquer interação é farmacodinâmica; faltam ensaios que testem endpoints específicos de tolerância (p.ex., ΔDAT por PET longitudinal, ΔfMRI em tarefas executivas, Δsinal ERK/CREB periférico correlato). PMC

7 Implicações metodológicas para investigação futura
7.1 Desenho sugerido (prova de conceito)
7.1.1 Ensaio randomizado duplo-cego MPH±ARI, com: (i) PET DAT (p.ex., [^123I]FP-CIT ou [^11C]PE2I) em linha de base, 12 e 24 semanas; (ii) PET D2/3 com [^11C]racloprida para ocupação; (iii) escalas clínicas padronizadas; (iv) EEG/ERP (P300) e fMRI de controle inibitório; (v) genotipagem CES1/SLC6A3; (vi) quantificação plasmática ARI/DARI (TDM) para modelagem PK/PD e efeito mediador. (Referências: achados de up-regulation de DAT e medidas de ocupação DAT/D2 em humanos). PLOS+1

Referências (APA) — artigos e livros indexados

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Hannestad, J., Gallezot, J.-D., Planeta-Wilson, B., et al. (2010). Clinically relevant doses of methylphenidate significantly occupy norepinephrine transporters in humans in vivo. Biological Psychiatry, 68(9), 854–860. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2010.02.019 PMC
Wang, G.-J., Volkow, N. D., Wigal, T., et al. (2013). Long-term stimulant treatment affects brain dopamine transporter level in patients with ADHD. PLOS ONE, 8(5), e63023. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063023 PLOS
Calipari, E. S., Ferris, M. J., Jones, S. R., & Roberts, D. C. S. (2013). Methylphenidate amplifies the potency and reinforcing effects of amphetamine. Nature Communications, 4, 2720. https://doi.org/10.1038/ncomms3720 Nature
de Bartolomeis, A., Tomasetti, C., & Iasevoli, F. (2015). Update on the mechanism of action of aripiprazole. Drugs, 75(6), 587–608. https://doi.org/10.1007/s40263-015-0278-3 SpringerLink
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8 Observação final
8.1 À luz dos mecanismos descritos e das evidências atuais, a proposição de usar dehidro-aripiprazol para modular ou evitar “tolerância” ao metilfenidato não encontra suporte experimental ou clínico. O que a literatura documenta com mais consistência é a capacidade de ARI/DARI de atenuar respostas dopaminérgicas a psicoestimulantes, o que é farmacologicamente coerente com seu perfil de agonista parcial D2/3 com alta afinidade e viés funcional. PubMed+1

quinta-feira, 21 de agosto de 2025

Risperidona: farmacodinâmica, farmacocinética, bioquímica estrutural e impactos sistêmico-neurocomportamentais

1 Risperidona: farmacodinâmica, farmacocinética, bioquímica estrutural e impactos sistêmico-neurocomportamentais

1.1 Visão geral e enquadramento teórico
1.1.1 A risperidona é um antipsicótico do grupo benzisoxazol-piperidina com perfil de antagonismo multirreceptorial — notadamente 5-HT2A e D2 — concebido no paradigma “serotonin–dopamine antagonism” (SDA), que explica parte de sua eficácia clínica e do balanço entre efeitos motores e endócrino-metabólicos. A gênese farmacológica foi delineada por Janssen e colaboradores no final dos anos 1980, com caracterização pré-clínica robusta e posterior consolidação por estudos de ligação a receptores e de ocupação D2 in vivo por PET/SPECT. PubMedScienceDirect

1.2 Estrutura química, representação SMILES e propriedades físico-químicas
1.2.1 Núcleo químico e grupos funcionais
1.2.1.1 Fórmula molecular C23H27FN4O2; esqueleto benzisoxazol (análogo benzoxazolado fluorado) unido a uma piperidina etilada acoplada a anel tetrahidropirido[1,2-a]pirimidin-4-ona. Esta arquitetura confere basicidade moderada (nitrogênio piperidínico) e lipofilicidade compatível com penetração SNC. (Síntese e farmacologia original). PubMed
1.2.1.2 SMILES (padrão “Simplified Molecular-Input Line-Entry System”, conforme a notação original de Weininger):
1.2.1.2.1 SMILES canônico: Cc1c(c(=O)n2c(n1)CCCC2)CCN3CCC(CC3)c4c5ccc(cc5on4)F. A notação SMILES descreve conectividade atômica e ciclicidade por regras formais determinísticas, sendo derivável do gráfico molecular conhecido da risperidona. Referência metodológica do SMILES. daylight.com
1.2.2 Propriedades ácido-base e de partição
1.2.2.1 pKa (base conjugada, N-piperidínico) experimental ~8,6; logP (octanol/água) ~3,5 — valores consistentes com uma base fraca lipofílica (BCS classe II), com solubilidade dependente de pH e boa permeabilidade. japsonline.com

1.3 Farmacodinâmica molecular e de sistemas
1.3.1 Afinidades e espectro de alvos
1.3.1.1 Receptores-alvo centrais (afinidade elevada): 5-HT2A (subnanomolar-baixa nanomolar), D2 (baixa nanomolar), D3/D4, α1-adrenérgicos e H1 (afinidades variáveis). Estudos comparativos in vitro/in vivo demonstram relação 5-HT2A>D2 que embasa o rótulo “atípico” e antecipa menor propensão a EPS em faixas de ocupação D2 moderadas.

1.3.1.1.1.1. Perfil de Afinidade por Receptores

1.3.1.1.1.1.1. Conceito de Afinidade e Potência

1.3.1.1.1.1.1.1. A afinidade de um fármaco por um receptor é a medida da força com que ele se liga a esse receptor. É quantificada inversamente pela constante de dissociação ( $K_{i}$ ). Um valor de $K_{i}$ baixo indica uma alta afinidade de ligação.

1.3.1.1.1.1.1.2. Faixas de afinidade como "subnanomolar" ( $K_{i}$ < 1 nM) e "baixa nanomolar" (e.g., $K_{i}$ entre 1-10 nM) indicam uma ligação de altíssima potência, significando que concentrações muito baixas do fármaco são suficientes para ocupar uma proporção significativa dos receptores-alvo.

1.3.1.1.1.1.2. Espectro de Alvos de Alta Afinidade da Risperidona

1.3.1.1.1.1.2.1. Receptor Serotoninérgico 5-HT2A: A Risperidona exibe sua maior afinidade por este receptor. O antagonismo 5-HT2A é um mecanismo central para sua classificação como "atípico" e está implicado na melhora de sintomas negativos e cognitivos da esquizofrenia e, crucialmente, na mitigação dos efeitos motores extrapiramidais.

1.3.1.1.1.1.2.2. Receptor Dopaminérgico D2: O antagonismo dos receptores D2 na via mesolímbica é o mecanismo primário responsável pela eficácia antipsicótica (redução de sintomas positivos). A afinidade da Risperidona por este receptor, embora elevada, é menor que sua afinidade pelo receptor 5-HT2A.

1.3.1.1.1.1.2.3. Outros Receptores: 1. Receptores Dopaminérgicos D3/D4: O bloqueio destes receptores pode contribuir para os efeitos antipsicóticos, especialmente sobre os sintomas cognitivos e negativos. 2. Receptores α1-Adrenérgicos: O antagonismo destes receptores não contribui para a eficácia antipsicótica, mas é responsável por efeitos adversos como hipotensão ortostática e tontura. 3. Receptores Histamínicos H1: O antagonismo H1 também não está relacionado ao efeito antipsicótico principal, mas é a causa de efeitos adversos como sedação e ganho de peso.

1.3.1.1.1.2. Significado da Relação de Afinidade 5-HT2A > D2

1.3.1.1.1.2.1. Fundamento da "Atipicidade"

1.3.1.1.1.2.1.1. A característica farmacodinâmica que define os antipsicóticos de segunda geração (atípicos), como a Risperidona, é uma razão de afinidade 5-HT2A/D2 superior a 1. Isso significa que o fármaco é um antagonista mais potente dos receptores 5-HT2A do que dos receptores D2. Em contraste, os antipsicóticos de primeira geração (típicos) possuem uma afinidade maior ou igual pelos receptores D2 em comparação com os 5-HT2A.

1.3.1.1.1.2.2. Mecanismo de Redução dos Sintomas Extrapiramidais (SEP)

1.3.1.1.1.2.2.1. A via dopaminérgica nigroestriatal, que controla a função motora, é modulada pela via serotoninérgica. Neurônios serotoninérgicos exercem um efeito inibitório tônico sobre a liberação de dopamina no estriado através dos receptores 5-HT2A localizados nos neurônios dopaminérgicos.

1.3.1.1.1.2.2.2. Ao promover um potente antagonismo dos receptores 5-HT2A, a Risperidona bloqueia essa inibição serotoninérgica. O resultado é um aumento na liberação de dopamina no estriado.

1.3.1.1.1.2.2.3. Este aumento da dopamina estriatal compete funcionalmente com o próprio bloqueio dos receptores D2 induzido pela Risperidona nessa região. Consequentemente, a droga alcança um bloqueio D2 efetivo na via mesolímbica (efeito antipsicótico) sem causar um bloqueio excessivo na via nigroestriatal. Isso mantém a neurotransmissão dopaminérgica em um nível que previne ou minimiza o desenvolvimento de SEP, como parkinsonismo, distonia e acatisia.

1.3.1.1.1.2.3. Implicação da Ocupação Moderada de D2

1.3.1.1.1.2.3.1. Estudos de neuroimagem (PET) demonstram que a eficácia antipsicótica é geralmente obtida quando a ocupação dos receptores D2 no estriado atinge um limiar de 60-65%. O risco de SEP aumenta exponencialmente quando a ocupação excede 80%.

1.3.1.1.1.2.3.2. A alta afinidade 5-HT2A da Risperidona amplia essa janela terapêutica, permitindo que doses clinicamente eficazes mantenham a ocupação de D2 dentro da faixa de 60-80%, otimizando o efeito terapêutico e reduzindo a probabilidade de efeitos adversos motores.

Referências 1.3.1.1.

Kapur, S., & Seeman, P. (2001). Does fast dissociation from the dopamine d(2) receptor explain the action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis. American Journal of Psychiatry, 158(3), 360–369. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.158.3.360
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Stahl, S. M. (2021). Stahl's essential psychopharmacology: Neuroscientific basis and practical applications (5th ed.). Cambridge University Press.

1.3.1.2 Bloqueio 5-HT2A e dopamina estriatal: a antagonização 5-HT2A modula liberação dopaminérgica em vias nigroestriatais e mesocorticolímbicas (facilitação relativa de DA estriatal), atenuando EPS para níveis dados de antagonismo D2.

1.3.1.2.1. Análise do Mecanismo de Ação do Antagonismo 5-HT2A na Modulação da Dopamina

1.3.1.2.1.1. Modulação da Liberação Dopaminérgica em Vias Cerebrais

1.3.1.2.1.1.1. O antagonismo dos receptores de serotonina 5-HT2A tem um efeito modulatório sobre a neurotransmissão de dopamina (DA) em vias neurológicas críticas.

1.3.1.2.1.1.1.1. Via Nigroestriatal: Responsável pelo controle motor. A inibição excessiva de dopamina nesta via causa sintomas extrapiramidais (SEP).

1.3.1.2.1.1.1.2. Via Mesocorticolímbica: Envolvida na gênese dos sintomas psicóticos (via mesolímbica) e em funções executivas (via mesocortical).

1.3.1.2.1.2. Efeito do Antagonismo 5-HT2A na Dopamina Estriatal

1.3.1.2.1.2.1. Receptores 5-HT2A localizados em neurônios dopaminérgicos da via nigroestriatal exercem uma função inibitória sobre a liberação de dopamina.

1.3.1.2.1.2.2. A Risperidona, ao antagonizar (bloquear) esses receptores 5-HT2A, remove essa inibição serotoninérgica. Este processo é conhecido como desinibição.

1.3.1.2.1.2.3. O resultado é uma "facilitação relativa de DA estriatal", o que significa que ocorre um aumento na liberação de dopamina no estriado.

1.3.1.2.1.3. Atenuação de Sintomas Extrapiramidais (SEP)

1.3.1.2.1.3.1. O aumento da dopamina sináptica no estriado compete com a própria Risperidona pelos receptores D2.

1.3.1.2.1.3.2. Esta competição reduz a ocupação funcional líquida dos receptores D2 na via nigroestriatal, diminuindo a probabilidade de ocorrência de SEP.

1.3.1.2.1.3.3. Consequentemente, o fármaco pode manter um nível de antagonismo D2 suficiente na via mesolímbica para obter o efeito antipsicótico, enquanto o antagonismo 5-HT2A simultâneo protege a via motora dos efeitos adversos, atenuando os SEP.

Referências

Kapur, S., & Seeman, P. (2001). Does fast dissociation from the dopamine d(2) receptor explain the action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis. American Journal of Psychiatry, 158(3), 360–369. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.158.3.360
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Stahl, S. M. (2021). Stahl's essential psychopharmacology: Neuroscientific basis and practical applications (5th ed.). Cambridge University Press.

1.3.2 Ocupação D2 e janelas terapêuticas mecanísticas
1.3.2.1 Ocupação D2 por PET/SPECT: eficácia antipsicótica geralmente emerge com ocupação estriatal ~60–65%; risco de EPS/hiperprolactinemia aumenta tipicamente >72–78%, com variabilidade individual.

1.3.2.1.1. Análise da Ocupação de Receptores D2 e a Janela Terapêutica

1.3.2.1.1.1. Quantificação da Ocupação de Receptores por Neuroimagem

1.3.2.1.1.1.1. A Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) e a Tomografia Computadorizada por Emissão de Fóton Único (SPECT) são técnicas de imagem molecular que permitem a medição in vivo da porcentagem de receptores D2 ocupados por um fármaco no cérebro.

1.3.2.1.1.1.2. Essa metodologia estabelece uma correlação direta entre a dose do fármaco, a sua concentração no sistema nervoso central e a sua ação em alvos moleculares específicos.

1.3.2.1.1.2. Definição da Janela Terapêutica Mecanística

1.3.2.1.1.2.1. A "janela terapêutica" refere-se à faixa de ocupação de receptores D2 na qual a eficácia clínica é maximizada e os efeitos adversos são minimizados.

1.3.2.1.1.2.1.1. Limiar de Eficácia Antipsicótica: Estudos demonstram que a melhora dos sintomas psicóticos é tipicamente observada quando a ocupação dos receptores D2 no estriado atinge um nível de 60–65%. Abaixo deste limiar, a resposta terapêutica é frequentemente inadequada.

1.3.2.1.1.2.1.2. Limiar de Efeitos Adversos: 1. O risco de sintomas extrapiramidais (SEP) e de hiperprolactinemia aumenta de forma significativa quando a ocupação de receptores D2 ultrapassa a faixa de 72–78%. 2. A ocupação de D2 na via nigroestriatal é responsável pelos SEP, enquanto a ocupação na via tuberoinfundibular resulta na hiperprolactinemia.

1.3.2.1.1.3. Variabilidade Individual

1.3.2.1.1.3.1. É fundamental notar que os limiares percentuais (60-65% e >72-78%) representam médias populacionais.

1.3.2.1.1.3.2. A resposta de cada paciente pode variar devido a fatores farmacocinéticos (absorção, metabolismo, distribuição) e farmacodinâmicos (polimorfismos genéticos dos receptores, densidade de receptores), o que justifica a necessidade de individualização da dose.

Referências

Kapur, S., Zipursky, R. B., Jones, C., Wilson, A. A., & Houle, S. (2000). A positron emission tomography study of D2 receptor occupancy in first-episode schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 157(3), 461–463. https://doi.org/10.1176/ajp.157.3.461
Nord, M., & Farde, L. (2011). Antipsychotic occupancy of D2 receptors in PET and SPECT studies. CNS Neuroscience & Therapeutics, 17(2), 97–103. https://doi.org/10.1111/j.1755-5949.2010.00227.x
Stahl, S. M. (2021). Stahl's essential psychopharmacology: Neuroscientific basis and practical applications (5th ed.). Cambridge University Press.

1.3.2.2 Modelo de ocupação (competitivo, Hill n≈1):

1.3.2.2.1 $\mathrm{Occ}_{D2} \approx \dfrac{C_{\mathrm{livre}}}{C_{\mathrm{livre}} + K_i}$

onde $C_{\mathrm{livre}}$ é a concentração livre no compartimento biophase e $K_i$ a constante de inibição obtida em ensaios de ligação; extensões populacionais utilizam Emax ou modelos de IAA (indirect effect) para mapear níveis plasmáticos → ocupação → desfechos clínicos. (Base empírica de PET).

1.3.2.2.1. Análise do Modelo Matemático de Ocupação de Receptores D2

1.3.2.2.1.1. Princípios do Modelo de Ocupação

1.3.2.2.1.1.1. Natureza da Interação: O modelo descrito é "competitivo", o que significa que o fármaco (Risperidona) e o ligante endógeno (dopamina) ou um radioligante (em estudos de PET) competem pelo mesmo sítio de ligação no receptor D2.

1.3.2.2.1.1.2. Coeficiente de Hill (n≈1): Um coeficiente de Hill próximo a 1 indica uma ligação não cooperativa. Isso significa que a ligação de uma molécula do fármaco a um receptor não altera a afinidade dos receptores adjacentes por outras moléculas do fármaco. Esta é uma característica de interações simples e reversíveis entre um ligante e um receptor, seguindo a lei da ação das massas.

1.3.2.2.1.2. A Equação de Ocupação Fracional

1.3.2.2.1.2.1. A equação $Occ_D2approxfracC_mathrmlivreC_mathrmlivre+K_i$ é uma formulação da equação de Hill-Langmuir, que descreve a fração de receptores ocupados em função da concentração do ligante.

1.3.2.2.1.2.1.1. Occ_D2: Representa a ocupação fracional dos receptores D2, um valor que varia de 0 (nenhum receptor ocupado) a 1 (100% de ocupação).

1.3.2.2.1.2.1.2. C_mathrmlivre: Corresponde à concentração do fármaco que não está ligada a proteínas plasmáticas e que está presente na "biofase" — o microambiente onde os receptores estão localizados, como a fenda sináptica. Apenas a fração livre do fármaco é farmacologicamente ativa.

1.3.2.2.1.2.1.3. $K_i$ (Constante de Inibição): É uma medida da afinidade de ligação do fármaco pelo receptor. Numericamente, a $K_i$ representa a concentração de fármaco livre necessária para ocupar 50% dos receptores em equilíbrio. Um valor de $K_i$ baixo indica alta afinidade. Este parâmetro é determinado experimentalmente por meio de ensaios de radioligantes in vitro.

1.3.2.2.1.3. Aplicação em Modelagem Farmacocinética-Farmacodinâmica (PK/PD)

1.3.2.2.1.3.1. A equação fundamental é utilizada como base para modelos mais complexos em estudos populacionais, que visam correlacionar a dose administrada com o desfecho clínico.

1.3.2.2.1.3.2. Mapeamento Sequencial: O objetivo é estabelecer uma cadeia de causalidade quantitativa: 1. Níveis Plasmáticos → Ocupação: Modelos farmacocinéticos predizem a $C_ma t h r m l i v re$ na biofase a partir de medições da concentração do fármaco no plasma. Esta $C_ma t h r m l i v re$ é então inserida na equação de ocupação para estimar a $O cc_D 2$ . 2. Ocupação → Desfechos Clínicos: Modelos farmacodinâmicos, como os modelos $E_ma x$ (que relacionam a ocupação a um efeito máximo) ou modelos de Ação Indireta (IAA), são usados para correlacionar o nível de ocupação do receptor com resultados clínicos observáveis (e.g., redução na escala PANSS, incidência de SEP).

1.3.2.2.1.3.3. Base Empírica de PET: A validade e a calibração de todo o modelo dependem de dados empíricos. Estudos com Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) fornecem a medição direta da $O cc_D 2$ in vivo em seres humanos. Esses dados são a "verdade fundamental" (ground truth) usada para validar que as previsões do modelo, a partir dos níveis plasmáticos, correspondem à ocupação real que ocorre no cérebro.

Referências

Mamo, D. C., Kapur, S., & Shammi, C. M. (2007). A PET study of dopamine D2 and serotonin 5-HT2 receptor occupancy in patients with schizophrenia treated with fixed doses of risperidone. American Journal of Psychiatry, 164(4), 618–625. https://doi.org/10.1176/ajp.2007.164.4.618
Stahl, S. M. (2021). Stahl's essential psychopharmacology: Neuroscientific basis and practical applications (5th ed.). Cambridge University Press.
Wong, Y. C., & Krzyzanski, W. (2012). Pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling of antipsychotics. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, 39(5), 459–482. https://doi.org/10.1007/s10928-012-9265-0

1.3.3 Cascatas intracelulares e transdução de sinal
1.3.3.1 Antagonismo D2 (Gi/o): ao bloquear D2, a risperidona desinibe adenilil ciclase, ↑cAMP/PKA e altera o estado de fosforilação da DARPP-32 (Thr34), modulando PP1 e a fosfoproteômica sináptica (GluA1, H3, rpS6). PMCScienceDirectNature
1.3.3.2 Eixo β-arrestina 2 / Akt / GSK3 (sinalização não-G): D2 recruta um complexo β-arr2–PP2A–Akt; antipsicóticos que antagonizam D2 tendem a ↑Akt e ↓GSK3β (fosforilação inibitória), com implicações para plasticidade sináptica e comportamentos relacionados. PMC+1

1.4 Farmacocinética (PK) e modelagem
1.4.1 Absorção e formação do “ativo total”
1.4.1.1 Após administração oral, a risperidona é bem absorvida; sofre metabolismo predominantemente por CYP2D6 a 9-hidroxi-risperidona (paliperidona), equipotente em termos de afinidade D2/5-HT2A. A soma [risperidona + 9-OH-risperidona] define o “ativo total” (active moiety). PopPK em larga coorte (CATIE) mostrou clara heterogeneidade metabolotípica (PM/IM/EM) impactando depuração e meias-vidas. PMC
1.4.1.2 Meias-vidas típicas (adultos): risperidona ~3–5 h; 9-OH-risperidona ~20–25 h; ativo total ~20–24 h; PM-CYP2D6 exibem meia-vida de risperidona substancialmente prolongada. NaturePMC
1.4.2 Distribuição e ligação a proteínas
1.4.2.1 Vd aparente ~1–2 L/kg; ligação proteica plasmática ~90% (risperidona) e ~77% (9-OH-risperidona) a albumina/α1-glicoproteína ácida, sem deslocamento recíproco relevante. PubMed
1.4.3 Papel de transportadores e barreiras
1.4.3.1 P-gp (ABCB1): dados experimentais suportam papel da P-gp em efluxo/penetração SNC, modulando concentrações cerebrais e resposta — com variabilidade farmacogenética potencial.

1.4.4 Equações PK úteis (1-compartimento, absorção/eliminação de 1ª ordem)
1.4.4.1 $C(t)=\dfrac{F \cdot D \cdot k_a}{V_d (k_a-k)}\left(e^{-k t}-e^{-k_a t}\right)$ , com $k=\tfrac{CL}{V_d}$ . Modelos PopPK acoplam dois submodelos

(risperidona ↔ 9-OH-risperidona)

com formação metabólica (CYP2D6) e podem incluir mistura (PM/IM/EM) para CL, além de covariáveis (idade, peso, co-medicações). PMC

1.4.5 Formulações de liberação prolongada (LAI)
1.4.5.1 Microsferas PLGA intramusculares quinzenais (depot): atingem exposições terapêuticas sustentadas com dinâmica de “lag-release–plateau”; há formulações IM/SC de tecnologia mais recente (p.ex., ISM®) com liberação antecipada e estado de equilíbrio mais rápido, descritas em revisões farmacocinéticas recentes. PMCMDPI

1.5 Interações medicamento-medicamento e variabilidade genética
1.5.1 Inibição de CYP2D6: paroxetina e fluoxetina aumentam concentrações de risperidona e do ativo total; o efeito magnitude-dependente pode ser clinicamente relevante em PM/IM.
1.5.2 Indução metabólica: carbamazepina (indutor) reduz níveis do ativo total por aumento do clearance; descrição clínica controlada demonstra redução relevante de exposição.
1.5.3 CYP2D6 genótipos: fenótipos PM exibem meia-vida de risperidona mais longa e maior fração de droga não convertida, com impacto na composição do ativo total e no perfil de efeitos dependentes de D2 periférico (p.ex., lactotrófo). PMC

1.6 Efeitos de sistemas/orgânicos com base mecanística
1.6.1 Sistema nervoso central (SNC)
1.6.1.1 Vias dopaminérgicas:
1.6.1.1.1 Mesolímbica/mesocortical: antagonismo D2 contribui para redução de sinal aberrante de saliência; co-bloqueio 5-HT2A modula glutamato e DA cortical.
1.6.1.1.2 Nigroestriatal: ocupação D2 elevada → risco de EPS; proteção relativa pela modulação 5-HT2A dopaminérgica. (PET/ocupação).
1.6.1.1.3 Tuberoinfundibular: bloqueio D2 em lactotrófos → hiperprolactinemia dose/ocupação-dependente, fenômeno particularmente pronunciado com risperidona em comparação a diversos SGA.
1.6.1.2 Sinalização intracelular: ↑cAMP/PKA e regulação de DARPP-32; modulação β-arr2/Akt/GSK3β; alterações de fosfoproteínas sinápticas (GluA1, H3, rpS6) sustentam efeitos de rede e plasticidade. PMC+1Nature

1.6.2 Sistema endócrino-metabólico

1.6.2.1 Prolactina: metanálises indicam aumento substancial de prolactina (risco superior a parte dos SGA), mediado por D2 lactotrófico.
1.6.2.2 Metabolismo/ganho ponderal: risco moderado dentre SGA; envolvem H1, 5-HT2C e vias hipotalâmicas de apetite; comparativos em rede posicionam risperidona com ganho inferior ao de olanzapina/clozapina, mas superior a aripiprazol/ziprasidona.
1.6.3 Sistema cardiovascular
1.6.3.1 Repolarização cardíaca (hERG/I_Kr): bloqueio I_Kr com IC50 em torno de 0,16–0,26 µM, compatível com prolongamento QTc discreto a moderado e risco condicional de TdP em contextos predisponentes e interações. PubMed+1
1.6.4 Sistema imunoinflamatório
1.6.4.1 Em primeiros episódios (FEP), síntese de evidências mostra reduções pós-tratamento em citocinas pró-inflamatórias (IL-1β, IL-6, TNF-α; por vezes IFN-γ), com heterogeneidade metodológica e influência de fatores como IMC e tabagismo; IL-2 e IL-17 tendem a permanecer inalteradas (marcadores de traço em algumas meta-análises). MDPIOxford Academic
1.6.4.2 Em amostras “drug-naïve”, risperidona pode normalizar perfis inflamatórios, embora estudos indiquem respostas bidirecionais dependentes de comorbidades metabólicas. PMCMDPI

1.7 Segurança e tolerabilidade: padrões mecanísticos
1.7.1 Efeitos extrapiramidais (EPS): probabilidade cresce com ocupação D2 estriatal >~72%; mitigada pela ação 5-HT2A, mas não abolida. (Relação ocupação–evento por PET).
1.7.2 Hiperprolactinemia: consequência direta do bloqueio D2 tuberoinfundibular; metanálises mostram elevação mais saliente com risperidona do que com vários SGA.
1.7.3 Metabólico: ganho de peso e alterações glicídico-lipídicas — magnitude intermediária no ranking comparativo de SGA.
1.7.4 Cardíaco: prolongamento QTc geralmente modesto em estudos controlados, com risco acrescido em presença de interações (p.ex., inibidores potentes de CYP2D6) e fatores predisponentes. (Evidência translacional hERG ↔ QTc). PubMed+1

1.8 Evidência clínica sintetizada (sem recomendações clínicas)
1.8.1 Metanálises de eficácia e tolerabilidade em esquizofrenia posicionam a risperidona com boa eficácia global e perfil de eventos marcado sobretudo por prolactina elevada e EPS dose/ocupação-dependentes, com ganho ponderal intermediário. PubMedThe Lancet
1.8.2 Estudos de ocupação e dose-exposição sustentam o uso de níveis plasmáticos/ocupação como ponte mechanisticamente informada para interpretar resposta e eventos, inclusive no contexto de variabilidade CYP2D6 e interações. PMC

1.9 Observações metodológicas
1.9.1 A integração PK–PD–biomarcadores (ativo total, ocupação D2, prolactina, citocinas) permite modelagem mecanicista do efeito da risperidona; em termos formais, usar modelos PopPK (mistura PM/IM/EM) acoplados a funções-ligação (Emax/Hill) e modelos indiretos de prolactina/citocinas para inferência quantitativa. PMCOxford Academic

2 Anexos conceituais
2.1 Definição formal do SMILES
2.1.1 SMILES é uma gramática linear para codificar grafos moleculares, com regras de aromaticidade, estereoquímica e marcação de ciclos; sua canonicidade depende do algoritmo (não única por molécula). Referência técnica clássica. daylight.com

3 Referências (formato APA, com links ao final)
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Observações finais:
— Todas as seções foram estruturadas para explicitar mecanismos, parâmetros PK/PD, transdução intracelular (DARPP-32; β-arr2/Akt/GSK3), interações metabólicas (CYP2D6/CYP3A4; indutores), transportadores (P-gp), efeitos de sistemas (endócrino, metabólico, cardíaco, imunológico) e sintetizar evidência clínica sem recomendações.
— Sempre que aplicável, use os modelos quantificados (1.3.2.2; 1.4.4.1) para integrar ativo total → ocupação D2 → efeitos/endpoints em linhas de raciocínio mecanicistas.

Se desejar, “Meu mestre”, posso acrescentar uma tabela comparativa (afinidades receptoras, Ki, IC50 hERG, pKa/logP, meias-vidas, frações ligadas) e diagramas PK–PD (ocupação vs. concentração) explicitando ranges de incerteza e cenários PM/EM.

1. Introdução ao conceito de risco de EPS e hiperprolactinemia

O termo “risco de EPS/hiperprolactinemia” no contexto da risperidona refere-se a dois efeitos adversos centrais, ambos dependentes do grau de ocupação dos receptores dopaminérgicos D2 no estriado (EPS — sintomas extrapiramidais) e na via tuberoinfundibular (hiperprolactinemia). Esses efeitos resultam da farmacodinâmica multissináptica da risperidona e envolvem alterações profundas nas vias de sinalização intracelular, liberação de neurotransmissores e expressão gênica.

2. Mecanismos bioquímicos e celulares dos EPS

2.1 Vias neuronais envolvidas

Via nigroestriatal (substância negra → corpo estriado):
- Responsável pelo controle motor fino.
- A risperidona, ao antagonizar D2 pós-sinápticos, reduz a inibição tônica da adenilil ciclase, provocando aumento de cAMP e hiperativação de PKA.
- Isso leva à hiperfosforilação da DARPP-32 (Thr34), modulando a atividade da protein fosfatase 1 (PP1) e alterando a excitabilidade neuronal.
Efeito final:
- Redução da modulação dopaminérgica → predomínio de circuitos colinérgicos e glutamatérgicos → rigidez muscular, tremores e acinesia, caracterizando sintomas extrapiramidais (EPS).

2.2 Cascatas intracelulares alteradas

Receptores D2 acoplados à Gi/o:
- Antagonismo → desinibição da adenilil ciclase → ↑ [cAMP].
- Ativação de PKA → fosforilação de DARPP-32 → inibição de PP1 → alteração na fosforilação de canais iônicos (Kv, Cav) e proteínas sinápticas.
Vias glutamatérgicas:
- Alterações na fosforilação de GluA1 e NR2B dos receptores AMPA/NMDA alteram a plasticidade estriatal.
Consequência funcional:
- Hipersensibilidade pós-sináptica dopaminérgica compensatória, contribuindo para discinesias tardias em exposições prolongadas.

3. Mecanismos bioquímicos e celulares da hiperprolactinemia

3.1 Fisiologia normal da via tuberoinfundibular

Neurônios dopaminérgicos do hipotálamo arcuato projetam para a eminência mediana e controlam células lactotróficas da hipófise anterior.
A dopamina, ao ligar-se a receptores D2 nos lactotrófos, inibe a secreção de prolactina por:
- Inibição da adenilil ciclase.
- Abertura de canais de K+ dependentes de GIRK.
- Redução da entrada de Ca²⁺ → menor exocitose de vesículas contendo prolactina.

3.2 Alterações com risperidona

Antagonismo D2 hipofisário → desinibição da adenilil ciclase → ↑ [cAMP] e ativação de PKA.
PKA fosforila CREB → aumento da transcrição do gene PRL (prolactina).
Consequência: hiperprolactinemia dose-dependente.

3.3 Desdobramentos fisiológicos da hiperprolactinemia

SNC: alterações em circuitos dopaminérgicos hipotalâmicos.
Sistemas periféricos:
- Hipogonadismo secundário (redução de GnRH).
- Alterações metabólicas e composição corporal.
- Potencial impacto sobre a modulação imunológica via receptores de prolactina.

4. Relação dose–ocupação D2–efeitos adversos

4.1 Curva de ocupação e risco

Estudos com PET/SPECT demonstram:

Ocupação D2 < 65% → eficácia antipsicótica mínima.
Ocupação 65–72% → eficácia ótima, baixo risco de EPS.
Ocupação > 72% → risco crescente de EPS.
Ocupação > 78–80% → risco elevado de hiperprolactinemia significativa.

4.2 Modelo matemático de ocupação D2

\mathrm{Occ}_{D2} = \dfrac{C_{\mathrm{livre}}}{C_{\mathrm{livre}} + K_i}

Onde:
- $C_{\mathrm{livre}}$ = concentração livre no SNC.
- $K_i$ = constante de inibição.
A hiperprolactinemia ocorre a partir de limiares ocupacionais mais baixos que EPS, por maior sensibilidade dos receptores D2 lactotróficos.

5. Papel da 5-HT2A no equilíbrio EPS vs. hiperprolactinemia

A risperidona também antagoniza 5-HT2A → ↑ liberação de dopamina no corpo estriado → efeito protetor parcial contra EPS.
Porém, nos lactotrófos, a serotonina exerce efeito pró-liberador de prolactina via 5-HT2A hipofisário.
Assim, o bloqueio concomitante 5-HT2A + D2 reduz a modulação serotoninérgica e aumenta ainda mais a secreção de prolactina.

6. Integração dos mecanismos

Região / Sistema	Receptor predominante	Alteração bioquímica	Consequência funcional
Estriado (nigroestriatal)	D2 pós-sináptico	↑cAMP → DARPP-32 → plasticidade sináptica alterada	EPS (rigidez, tremores, discinesia)
Hipófise anterior	D2 lactotrófico	↑cAMP → PKA → CREB → ↑transcrição PRL	Hiperprolactinemia
Hipotálamo	5-HT2A	↑DA estriatal, proteção parcial contra EPS	Atenuação parcial de sintomas motores
Sistema límbico	D2 e 5-HT2A	Modulação dopamina/glutamato	Impacto comportamental e afetivo

7. Referências (APA)

Kapur, S., Zipursky, R., & Remington, G. (2000). Clinical and theoretical implications of 5-HT2 and D2 receptor occupancy of clozapine, risperidone, and olanzapine in schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 157(4), 514–520. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.157.4.514
Masri, B., et al. (2008). Antagonism of dopamine D2 receptor/β-arrestin 2 interaction is a common property of clinically effective antipsychotics. PNAS, 105(36), 13656–13661. https://doi.org/10.1073/pnas.0803522105
Nishi, A., et al. (1997). Bidirectional regulation of DARPP-32 phosphorylation by dopamine. Journal of Neuroscience, 17(21), 8147–8155. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.17-21-08147
Leucht, S., et al. (2013). Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: A multiple-treatments meta-analysis. The Lancet, 382(9896), 951–962. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60733-3
Zhu, Y., et al. (2021). Effects of antipsychotics on prolactin in schizophrenia: Systematic review and meta-analysis. Frontiers in Psychiatry, 12, 611666. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2021.611666

Uso de risperidona em crianças de 5–8 anos: estatísticas de imagem cerebral, alterações hormonais, neurotransmissores e possíveis alterações gênicas

Meu mestre, segue uma síntese técnica e estratificada do que a literatura indexada e de maior confiabilidade descreve especificamente (quando disponível) — ou por extrapolação cautelosa — para a faixa etária pediátrica que inclui 5–8 anos. Sempre que possível, explicito amostras, idades, efeitos e tamanhos de efeito.

1) Escopo das evidências para 5–8 anos

Ensaios e coortes pediátricas que sustentam a indicação regulatória de risperidona em “irritabilidade associada ao transtorno autista” incluem crianças a partir dos 5 anos; entretanto, desagregações analíticas estritas “5 vs. 8 anos” são raras. O ensaio pivotal do RUPP (NEJM 2002) randomizou 101 crianças 5–17 anos com graves problemas comportamentais; é a base de eficácia de curto prazo. PubMedNew England Journal of Medicine
Diretriz regulatória (FDA) e dossiês pediátricos confirmam a aprovação dos 5 aos 16 anos para irritabilidade no autismo, com banco de dados de segurança derivado dessa faixa. U.S. Food and Drug Administration

Na seção abaixo, quando cito resultados de estudos com média etária próxima (p.ex., ~6–9 anos) ou faixas 3–12/3–19 anos, indico explicitamente a extrapolação para 5–8 anos.

2) Estatísticas de uso em pediatria (contexto Brasil e internacional)

Brasil (SUS, uso ambulatorial): em coortes nacionais, risperidona é o antipsicótico atípico mais prescrito em crianças/adolescentes, respondendo por ~63% das prescrições pediátricas de atípicos em uma série de 10 anos. PMCBioMed Central
Estados Unidos (Medicaid/seguros): após pico no fim dos anos 2000, o uso de antipsicóticos em crianças declinou globalmente entre 2008–2016. Em crianças ≤5 anos, prevalências em bases estaduais caíram para 0,02%–0,38% dependendo do estado e ano. Essas estatísticas não são droga-específicas, mas risperidona usualmente figura entre as mais usadas. PMC+1

3) Alterações hormonais e metabólicas (com números aplicáveis à faixa 5–8)

3.1 Prolactina (HPRL)

Ensaios e coortes mostram elevação de PRL com risperidona em crianças — efeito dose-dependente e mais pronunciado nos primeiros meses. No estudo de Anderson et al. (amostra 5–17 anos, autismo), a PRL quadruplicou em 8 semanas (≈ 39 vs 10 ng/mL), com tendência de queda parcial a partir de 3–5 meses; dado amplamente replicado. PubMed
Coorte tailandesa (n = 147; 3–19 anos; mediana 9,5; dose mediana 1 mg/dia) observou hiperprolactinemia em 44,9%; mediana de PRL 11,7 / 16,2 / 24,0 ng/mL em grupos de baixa / dose recomendada / dose alta (p<0,01). Dose e sexo associaram-se aos níveis; duração não. Resultado aplicável à faixa 5–8, que compôs a maior parte do estrato “crianças (3–12)”. PMC
Riscos associados: há sinais de associação entre hiperprolactinemia crônica e baixa densidade mineral óssea (BMD) em meninos, em estudos transversais e séries com biomarcadores de remodelação óssea. PMC

3.2 Crescimento e maturação sexual

Análise de 700 crianças 5–15 anos com DBDs, em tratamento ≈ 12 meses, não demonstrou atrasos consistentes de crescimento estatural ou maturação puberal atribuíveis à risperidona quando analisado o conjunto (dados compilados). Importante: esses dados não controlam completamente para hiperprolactinemia individual. Psychiatry Online

3.3 Peso, adipocinas e resistência à insulina (amostra média ~6,9 anos)

Ensaio multicêntrico de 24 semanas em 124 crianças com ASD (média 6,9 ± 2,35 anos; inclui 5–8 anos): ganho médio de 5,4 ± 3,4 kg; cintura +6,1 cm; aumento significativo de glicose, HbA1c, insulina, HOMA-IR, ALT e leptina; adiponectina caiu. Critérios de síndrome metabólica surgiram em +12 crianças até a semana 16. O aumento de apetite nas primeiras 8 semanas modulou a taxa de ganho ponderal. PMC

Síntese: na faixa 5–8 (representada nos estudos acima), HPRL é frequente e dose-responsiva; ganho ponderal e alterações de sensibilidade insulínica são esperados em horizontes de 16–24 semanas.

4) Neuroimagem: o que se sabe na idade 5–8

4.1 Perfusão/SPECT (evidência direta 6–7 anos)

Série de casos 11 crianças 6–7 anos com autismo, risperidona 1,5–2,5 mg/d por 3 meses: alterações regionais de perfusão cerebral (SPECT com 99mTc-HMPAO) covariaram com melhora clínica após tratamento. Não houve controle placebo; ainda assim, é a evidência mais direta na faixa etária especificada. PubMedTurk Psikiyatri

4.2 fMRI/DTI/estrutural (evidência indireta)

Em populações pediátricas fora do espectro autista (p.ex., mania pediátrica, idades mais velhas), há relatos de normalização de respostas em circuitos de recompensa/controle após risperidona; porém, quase não há estudos prospectivos, controlados que documentem mudanças estruturais atribuíveis ao fármaco em 5–8 anos. As tendências de aumento volumétrico estriatal descritas com antipsicóticos em esquizofrenia não podem ser inferidas diretamente para crianças pequenas com ASD. (Revisões/relatos: ver fMRI mania pediátrica; sistemáticas em morfologia sob antipsicóticos em outros transtornos). PubMedSAGE Journals

Conclusão de imagem: na faixa 5–8, há indícios funcionais (perfusão) pós-risperidona, mas faltam estudos longitudinais de morfometria ou conectividade com desenho robusto (placebo-controlado).

5) Neurotransmissores: produção/sinalização em crianças 5–8

5.1 Mecanismo translacional (ocupação D₂)

Antagonismo D₂ no eixo tuberoinfundibular explica a elevação de PRL; em adultos, PET indica faixa de ~65–80% de ocupação D₂ associada a eficácia/risco de EPS. Em pediatria, dados PET diretos são escassos, mas o vínculo PRL↑ sugere que a ocupação D₂ clinicamente relevante ocorre também em crianças. PubMed

5.2 Marcadores glutamatérgicos/energéticos

Em psicoses iniciais (adolescentes/jovens), MRS mostra normalização de glutamato estriatal após 4 semanas de antipsicótico eficaz; não há estudos equivalentes específicos de risperidona em 5–8 anos. Em ASD pediátrico, MRS aponta compostos glutamatérgicos elevados em ACC, mas sem ligação causal com risperidona. Logo, na faixa 5–8, não há quantificação direta de “produção de neurotransmissores” alterada por risperidona; o que existe é inferência via mecanismo receptor e biomarcadores sistêmicos (p.ex., PRL). JAMA NetworkNature

6) Alterações gênicas: farmacogenômica e expressão

6.1 Expressão gênica periférica (pré-tratamento) e resposta

Em crianças com ASD, perfis de expressão gênica sanguínea pré-risperidona associaram-se à mudança subsequente em irritabilidade (ABC-I); candidatos incluíram genes de regulação transcricional e vias sinápticas. Estes achados sugerem assinaturas preditoras de resposta clínica. PMC

6.2 Polimorfismos e eventos adversos

Em pediatria, CYP2D6 (metabolismo) e DRD2/ANKK1 (receptor dopaminérgico) têm sido implicados em exposição plasmática e risco de hiperprolactinemia/efeitos; resultados variam por coorte e etnia. Em crianças com ASD, variantes CNR1 (rs806378) e LEP (rs7799039) foram vinculadas a ganho ponderal sob risperidona em análises exploratórias. PubMedNature

6.3 Modulações em modelos juvenis

Em roedores juvenis, risperidona modula a expressão de subunidades de receptores glutamatérgicos (AMPA/NMDA) de modo dose- e tempo-dependente, com respostas distintas de animais adultos — evidenciando plasticidade induzida por antagonismo 5-HT₂A/D₂ durante o neurodesenvolvimento. Embora translacional, esse corpo pré-clínico não prova alterações gênicas neuronais em crianças. PMC

7) Quadro-resumo (aplicável ou informativo para 5–8 anos)

Aprovação/ensaios: incluem ≥5 anos; eficácia comportamental robusta em 8 semanas (NEJM; RUPP). PubMedNew England Journal of Medicine
Hiperprolactinemia: ~45% em grande coorte asiática (3–19 a; mediana 9,5), dependente da dose; elevação marcada em 8 semanas com regressão parcial posterior (dados de autismo 5–17 a). PMCPubMed
Peso/metabolismo (média 6,9 a): +5,4 kg em 24 semanas; HOMA-IR, leptina ↑ e adiponectina ↓; aumento de cintura e casos novos de síndrome metabólica até semana 16. PMC
Osso: associação entre HPRL crônica e BMD menor em meninos; efeito sobre crescimento/maturação não consistente em banco maior (12 meses). PMCPsychiatry Online
Neuroimagem (6–7 a): SPECT mostra alterações regionais de perfusão pós-risperidona correlacionadas a melhora clínica; faltam estudos morfométricos longitudinais robustos com placebo em 5–8 a. Turk Psikiyatri
Neurotransmissores: ocupação D₂ adequada inferida pelos dados de PRL; evidência direta de efeitos em glutamato/GABA não disponível para 5–8 a sob risperidona. PubMedNature
Genômica: assinaturas de expressão pré-tratamento associadas à resposta; polimorfismos (CYP2D6, DRD2/ANKK1, CNR1, LEP) ligados a exposição/ganho ponderal em subamostras. PMCPubMedNature

Referências essenciais (seleção com links para textos indexados)

McCracken JT, et al. Risperidone in Children with Autism and Serious Behavioral Problems. N Engl J Med. 2002;347:314–321. PubMedNew England Journal of Medicine
FDA Pediatric Review/Rotulagem (faixa 5–16 anos para irritabilidade no autismo). U.S. Food and Drug Administration
Anderson GM, et al. Short- and Long-Term Risperidone Effects on Prolactin in Children with Autism. Biol Psychiatry. 2007;62(3):231–236. (Resumo PubMed) PubMed
Hongkaew Y, et al. Hyperprolactinemia in Thai Children/Adolescents with ASD Treated with Risperidone. Neuropsychiatr Dis Treat. 2015;11:1769–1777. PMC
Scahill L, et al. Weight Gain and Metabolic Consequences of Risperidone in Young Children with ASD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2016;55:415–423. (Texto integral) PMC
Calarge CA, et al. Risperidone-Induced Hyperprolactinemia and Bone Mineral Density in Boys. J Clin Psychiatry. 2010;71:1–8. (Acesso PMC/sumário) PMC
Dunbar F, et al. Growth and Sexual Maturation During Long-Term Treatment with Risperidone. Am J Psychiatry. 2004;161:918–920. (Resumo) Psychiatry Online
Özdemir DF, et al. Differences in Cerebral Blood Flow Following Risperidone in Children with Autism (6–7 anos). Turkish J Psychiatry. 2009;20(4):–. (PubMed + PDF) PubMedTurk Psikiyatri
Remington G, et al. PET D₂ Occupancy with Long-Acting Risperidone (biomarcador translacional). Am J Psychiatry. 2006;163:396–401. (Adultos) PubMed
de la Fuente-Sandoval C, et al. Associative Striatum Glutamate Before and After Antipsychotics (MRS). JAMA Psychiatry. 2013;70:1057–1066. (Adolescentes/jovens) JAMA Network
Lit L, et al. Blood Gene Expression and Risperidone Response in Children with ASD. Pharmacogenomics J. 2011. (Texto integral) PMC
Vanwong N, et al. Risperidone-Induced Overweight/Obesity in Children/Adolescents with ASD. Front Pharmacol. 2020;11:565074. Frontiers
Fulone I, et al. Use of Atypical Antipsychotics in Brazilian SUS (perfil por faixa etária). Epidemiol Serv Saude. 2023;32(1). PMC
Bushnell GA, et al. Trends in Antipsychotic Use in Young, Privately Insured Children. JAMA Netw Open/Pediatrics collat. 2020; (dados 0–5 anos citados). PMC

Observações finais (limitações e lacunas)

Imagens em 5–8 anos: além da série SPECT (6–7 anos), faltam RCTs com MRI/DTI para inferir mudanças estruturais atribuíveis à risperidona. Turk Psikiyatri
Neurotransmissores: não há quantificação direta (PET/MRS) da produção/liberação induzida pela risperidona em 5–8 anos; extrapola-se de biomarcadores (PRL) e de estudos em adolescentes/adultos. PubMedJAMA Network