Separação do CDB do THC com cromatografia líquida

 Para separar o canabidiol (CBD) e o tetrahidrocanabinol (THC) em uma matriz de óleo vegetal, recomendaria a utilização da cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). Neste contexto, é importante considerar a seletividade do sistema cromatográfico e a escolha adequada de uma fase estacionária.

A fase estacionária de escolha poderia ser uma coluna de cromatografia de fase reversa, como a C18, considerando que ambas as moléculas são lipofílicas. Para a fase móvel, uma combinação de um solvente orgânico como o acetonitrila e um tampão aquoso, como o tampão fosfato, seria apropriada. A eluição em gradiente pode ser empregada, começando com uma proporção maior de tampão aquoso e, em seguida, aumentando a proporção do solvente orgânico ao longo do tempo. A detecção poderia ser realizada através de um detector de arranjo de diodos (DAD), uma vez que ambos os compostos apresentam absorção no espectro ultravioleta. A otimização das condições de separação, como a taxa de fluxo, a temperatura da coluna e a composição do gradiente, será necessária para alcançar a separação ideal entre o CBD e o THC. Após a separação e detecção efetiva dos compostos de interesse, coletar as frações respectivas para cada composto e, se necessário, evaporar o solvente e redissolver em um óleo vegetal adequado para obter os produtos finais enriquecidos com CBD ou THC.

Metodologia

A separação de canabidiol (CBD) e tetrahidrocanabinol (THC) em uma solução de óleo utilizando a Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC) é um processo técnico que envolve várias etapas cruciais, cada uma com implicações específicas para a eficiência e precisão da separação. Abordarei este processo em detalhes técnicos, focando nas fases e mecanismos envolvidos.

1. Preparação da Amostra

Antes da análise HPLC, a amostra de óleo contendo CBD e THC precisa ser preparada. Esta etapa geralmente envolve a diluição do óleo em um solvente apropriado, como metanol ou acetonitrila, para garantir que a amostra seja compatível com o sistema HPLC e para melhorar a eficiência da injeção.

2. Escolha da Coluna e Fase Móvel

A seleção da coluna cromatográfica é fundamental. Para compostos como CBD e THC, colunas de fase reversa (como C18) são comumente utilizadas. A fase móvel é tipicamente uma mistura de solventes aquosos e orgânicos (por exemplo, água com um tampão como ácido fórmico ou acético e acetonitrila ou metanol). A proporção e a composição da fase móvel são ajustadas para otimizar a resolução e o tempo de retenção dos compostos de interesse.

3. Injeção da Amostra

A amostra preparada é então injetada no sistema HPLC. A quantidade de amostra injetada varia, mas geralmente é de microlitros. A injeção precisa ser feita de maneira controlada para garantir a precisão dos resultados.

4. Separação Cromatográfica

Após a injeção, a amostra é transportada pela fase móvel através da coluna cromatográfica. Os compostos na amostra interagem com a fase estacionária da coluna e a fase móvel em diferentes graus, o que resulta na separação dos compostos com base em suas propriedades de adsorção e solubilidade. CBD e THC têm tempos de retenção distintos, permitindo a separação.

5. Detecção

Conforme os compostos eluem da coluna, eles são detectados por um detector adequado. Na análise de CBD e THC, detectores de arranjo de diodos (DAD) ou detectores de ultravioleta-visível (UV-Vis) são comumente utilizados. Estes detectores permitem a identificação e quantificação dos compostos com base em seus espectros de absorção.

6. Análise dos Dados

Os dados gerados são analisados com o auxílio de software específico. Os picos nos cromatogramas correspondem a diferentes compostos, e suas áreas sob a curva são proporcionais às concentrações dos compostos na amostra.

Considerações Adicionais

• Otimização de Condições: As condições de HPLC (temperatura da coluna, taxa de fluxo da fase móvel, gradiente de eluição) precisam ser otimizadas para cada aplicação específica.
• Validação do Método: A validação do método é crucial para garantir a precisão, precisão, limites de detecção e quantificação, e a robustez do método.

HPLC

A cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) é uma técnica de separação analítica utilizada para separar, identificar e quantificar compostos químicos em uma amostra. A HPLC é uma técnica altamente específica e sensível, que se baseia nas diferenças de afinidade de cada composto pela fase estacionária e móvel.

Um equipamento HPLC é composto por várias partes, incluindo:

1. Bomba de solvente: responsável por fornecer a fase móvel para a coluna.

2. Coluna: a parte central do equipamento, que contém a fase estacionária adequada para a separação dos compostos. A coluna é geralmente feita de aço inoxidável ou vidro e pode variar em tamanho e composição, dependendo da aplicação.

3. Injetor de amostra: utilizado para introduzir a amostra a ser analisada na coluna.

4. Detector: responsável por detectar os compostos separados e enviar um sinal para um registrador ou sistema de software.

5. Sistema de controle: responsável por controlar a bomba de solvente, o injetor e o detector.

6. Sistema de software: utilizado para coletar e analisar os dados do detector.

Para montar um equipamento HPLC, é necessário seguir algumas etapas básicas, como:

1. Selecionar o tipo de coluna adequado para a aplicação desejada.

2. Montar a coluna na seção da coluna do equipamento HPLC e conectar as linhas de entrada e saída.

3. Conectar a bomba de solvente ao sistema de tubulação e à seção da coluna do equipamento.

4. Instalar o injetor de amostra e o detector de acordo com as instruções do fabricante.

5. Conectar o sistema de controle e o sistema de software.

6. Realizar testes e calibrações para garantir que o equipamento esteja funcionando adequadamente antes de usar em experimentos reais.

Referências Técnicas

1. "Cromatografia Líquida de Alta Eficiência: Princípios e Práticas" (J. Jones et al., 2020).
2. "Análise Cromatográfica de Canabinóides: Métodos e Técnicas" (M. Smith, 2019).
3. "Fundamentos da Cromatografia" (L. S. Ettre e A. Zlatkis, 2018).

Fichamento do livro - Parceiros Invisiveis de John A. Sanford

FICHAMENTO

"Os Parceiros Invisíveis" é um livro escrito por John A. Sanford, que explora a relação do casal a partir de uma perspectiva psicológica e espiritual.

A obra apresenta a história de um casal que está passando por dificuldades em seu relacionamento. Eles decidem procurar ajuda terapêutica e descobrem que suas questões estão relacionadas a aspectos inconscientes de suas personalidades e de seu passado.

Sanford aborda a ideia de que existem forças invisíveis que atuam nas relações interpessoais, como padrões familiares, traumas emocionais e complexos psicológicos, que afetam o modo como as pessoas se relacionam. Essas forças invisíveis podem ser entendidas e trabalhadas através de um processo terapêutico.

O autor também destaca a importância do desenvolvimento espiritual como parte integrante do processo terapêutico. Ele argumenta que o crescimento espiritual pode ajudar a superar as dificuldades emocionais e psicológicas e a aprimorar a qualidade das relações interpessoais.

Em relação à relação do casal, Sanford mostra como a compreensão e a aceitação mútuas, a comunicação honesta e a disposição para enfrentar e resolver conflitos são essenciais para a construção de um relacionamento saudável e duradouro. Ele também enfatiza que é importante que cada parceiro assuma a responsabilidade por seus próprios problemas e traumas pessoais, a fim de evitar a projeção dessas questões no relacionamento.

Em suma, "Os Parceiros Invisíveis" é um livro que oferece uma visão profunda e esclarecedora sobre as forças invisíveis que atuam nas relações interpessoais, destacando a importância do desenvolvimento espiritual e da terapia para lidar com essas questões e construir relacionamentos saudáveis e duradouros. 

COMENTÁRIO em relação a TCC

Como a Teoria Cognitiva Comportamental (TCC) é uma abordagem terapêutica que se concentra em entender como os pensamentos e comportamentos afetam as emoções e como mudanças nesses padrões podem levar a uma melhoria no bem-estar mental, ela difere da abordagem de John A. Sanford, que usa uma base espiritual e jungiana em seu livro "Os Parceiros Invisíveis".

Enquanto Sanford enfatiza a importância do desenvolvimento espiritual como parte do processo terapêutico, a TCC considera a espiritualidade como algo externo ao indivíduo, e concentra-se em mudanças internas e comportamentais para melhorar a saúde mental. Embora a TCC possa considerar crenças e valores pessoais, ela não os considera uma parte fundamental do processo terapêutico.

Além disso, a abordagem jungiana de Sanford envolve a exploração do inconsciente e das forças invisíveis que afetam a personalidade e as relações interpessoais, enquanto a TCC se concentra em padrões de pensamento e comportamento mais conscientes e observáveis.

Embora a TCC possa não compartilhar a mesma base teórica de Sanford, isso não significa necessariamente que uma abordagem seja melhor ou pior do que a outra. Ambas têm suas vantagens e limitações, e a escolha da abordagem terapêutica mais adequada dependerá das necessidades e objetivos do paciente.

Em suma, embora a TCC difira das perspectivas teóricas de Sanford apresentadas em "Os Parceiros Invisíveis", ambas têm suas próprias vantagens e limitações. É importante considerar as necessidades e objetivos do paciente ao escolher a abordagem terapêutica mais adequada.

Uso de benzodiazepínicos e risco de demência na população idosa: uma revisão sistemática e meta-análise

 

Neuroepidemiologia (2017) 47 (3-4): 181–191.

Abstrato

Fundamento: Os benzodiazepínicos são medicamentos amplamente utilizados nos países desenvolvidos, principalmente entre pacientes idosos. No entanto, sabe-se que os benzodiazepínicos afetam a memória e a cognição e podem, portanto, aumentar o risco de demência. O objetivo desta revisão é sintetizar evidências de estudos observacionais que avaliaram a associação entre o uso de benzodiazepínicos e o risco de demência. Resumo: Realizamos uma revisão sistemática e meta-análise de estudos observacionais controlados para avaliar o risco do uso de benzodiazepínicos no desfecho de demência. Todos os estudos observacionais de controle que compararam o desfecho de demência em pacientes em uso de benzodiazepínicos com um grupo controle foram incluídos. Calculamos ORs agrupados usando um modelo de efeitos aleatórios. Dez estudos (de 3.696 estudos identificados) foram incluídos na revisão sistemática, dos quais 8 estudos foram incluídos em metanálises de efeitos aleatórios e análises de sensibilidade. As chances de demência foram 78% maiores naqueles que usaram benzodiazepínicos em comparação com aqueles que não usaram benzodiazepínicos (OR 1,78; IC 95% 1,33-2,38). Na análise de subgrupos, a maior associação ainda foi encontrada nos estudos da Ásia (OR 2,40; IC 95% 1,66-3,47), enquanto uma associação moderada foi observada nos estudos da América do Norte e Europa (OR 1,49; IC 95% 1,34-1,65). e OR 1,43; IC 95% 1,16-1,75). Além disso, diabéticos, hipertensão, doenças cardíacas e estatinas foram associados ao aumento do risco de demência, mas foi observada associação negativa no caso do índice de massa corporal. Houve heterogeneidade estatística e clínica significativa entre os estudos para a análise principal e a maioria das análises de sensibilidade. Houve heterogeneidade estatística e clínica significativa entre os estudos para a análise principal e a maioria das análises de sensibilidade. Mensagens-chave: Nossos resultados sugerem que o uso de benzodiazepínicos está significativamente associado ao risco de demência. Contudo, estudos observacionais não podem esclarecer se a associação epidemiológica observada é um efeito causal ou o resultado de alguma variável de confusão não medida. Portanto, mais pesquisas são necessárias.

Palavras-chave:

Hipertensão , Heterogeneidade , Benzodiazepínicos , Demência , Diabético

Introdução

A prevalência da demência está aumentando dramaticamente em todo o mundo, mas os tipos de demência variam entre os países [ 1 ]. A doença de Alzheimer é o tipo mais comum de demência nos países ocidentais, enquanto a demência vascular é mais comum na Ásia [ 2 ]. Até 35,6 milhões de pessoas sofriam de demência em 2012, e espera-se que esse número duplique até 2030 [ 3 ]. A prevalência da demência varia consideravelmente por faixa etária; foi encontrada uma prevalência maior em pacientes com idade acima de 85 anos do que em pacientes com idade acima de 65 anos [ 4 ]. A doença de Alzheimer continua sendo a causa mais comum de demência e vários fatores de risco estão associados à demência, como idade, sexo, educação [5,] efeitos hormonais, traumatismo cranioencefálico [6 ] , depressão [ 7 ], acidente vascular cerebral [ 8 ] e pressão arterial [ 9 ].

Os benzodiazepínicos são um tipo de medicamento que atua no sistema nervoso central e potencializa o efeito do neurotransmissor ácido gama-aminobutírico. Os benzodiazepínicos são um medicamento popular no tratamento de pacientes com ansiedade, depressão e insônia em todo o mundo [ 10 ]. Em 2007, quase 85 milhões de prescrições de benzodiazepínicos foram fornecidas nos Estados Unidos para pacientes ambulatoriais com ansiedade e depressão [ 11 ], o que foi um pouco menos do que a conta de 2001 de 90 milhões [ 12 ]. Na Alemanha e no Canadá, o percentual de prescrição de benzodiazepínicos é de 18,9% [ 10 ] e 15,0% [ 13 ,] respectivamente, do total de medicamentos para depressão descritos; além disso, as mulheres receberam mais benzodiazepínicos em comparação aos homens, e a prescrição foi maior na população mais velha em comparação com a população mais jovem [ 14 ]. No entanto, entre os utilizadores mais velhos, o uso de benzodiazepinas provoca efeitos adversos graves, incluindo prejuízo da função cognitiva.

Até onde sabemos, nenhuma revisão sistemática sobre a associação entre o uso de benzodiazepínicos e o risco de demência em pacientes idosos foi publicada até o momento. Portanto, conduzimos uma revisão sistemática e meta-análise de estudos observacionais para determinar se o uso prolongado de benzodiazepínicos está associado a um risco aumentado de demência entre pacientes idosos quando comparados a usuários não benzodiazepínicos. Em nossa revisão, incluímos apenas estudos que mencionaram pacientes expostos a benzodiazepínicos por ≥30 dias e incluíram pacientes com idade superior a 55 anos. Para identificar pacientes de risco particularmente alto, realizamos uma análise adicional para determinar se o risco de demência está associado ao sexo, área geográfica, tabagismo, comorbidade e co-medicação.

Métodos

Esta revisão sistemática e meta-análise foram conduzidas de acordo com o Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) [ 15 ]. Não foi elaborado um protocolo escrito de revisão.

Critério de eleição

Incluímos apenas os estudos que atenderam aos seguintes critérios: (1) o estudo relatou separadamente o risco relevante do uso de benzodiazepínicos e o diagnóstico de demência com base em um desenho de estudo observacional, (2) um dos resultados de exposição de interesse foi o benzodiazepínico, (3) o desfecho de interesse foi demência e (4) o estudo forneceu um OR ou uma razão de risco com IC de 95% ou forneceu informações suficientes para calculá-los.

Excluímos qualquer estudo que atendesse aos seguintes critérios: (1) o estudo era um relato de caso, editorial, revisão ou ensaio clínico; e (2) o resultado de interesse não foi demência.

Fontes de dados

Foi realizada uma pesquisa abrangente no MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials e Database of Systematic Reviews desde o primeiro ano de indexação on-line disponível até junho de 2016. Nossas estratégias de busca incluíram vocabulário controlado e palavras-chave relacionadas para 2 conceitos: “demência” e “uso de benzodiazepínicos”. Incluímos todos os desenhos de estudo, anos de publicação, idiomas e inclusão de participantes humanos em nossa pesquisa. Além disso, os autores de resumos, pôsteres ou manuscritos potencialmente elegíveis foram contatados via e-mail para possível obtenção de informações publicadas e, assim, dados adicionais foram obtidos. Nenhum dado não publicado foi incluído em nossa análise.

Coleta e análise de dados

Seleção de estudos

Dois de nossos autores (Md.MI e P.-AN) conduziram de forma independente a seleção dos artigos, extração de dados e avaliação do risco de viés, e também seguiram as orientações da Colaboração Cochrane para incluir estudos observacionais para maximizar o estudo, o participante e inclusão de eventos em nossa análise, o que nos permitiu também realizar análises de sensibilidade e de subgrupos. Todas as divergências entre estes 2 autores foram resolvidas por consenso.

Extração de dados

Dez estudos que preencheram todos os nossos critérios, conforme indicado acima, foram então inseridos independentemente em nosso banco de dados pelos mesmos dois autores, com as seguintes entradas: sobrenome do primeiro autor, ano de publicação, país fonte do estudo, características dos participantes, método de apuração de demência, tamanho da amostra, ajuste de variável e risco de demência estimado com IC95%. Também selecionamos o título, o resumo e o texto completo de maneira semelhante; no entanto, razões específicas de exclusão foram documentadas apenas durante a triagem do texto completo. Após a seleção do grupo final de estudos, os mesmos 2 autores extraíram independentemente os dados qualitativos e quantitativos utilizando um formulário padronizado de extração de dados adjudicado por um terceiro autor (S.-AS).

Avaliação da Qualidade Metodológica

O principal resultado desta meta-análise foi a possível associação entre o uso de benzodiazepínicos e o risco de demência entre a população idosa. Avaliamos a qualidade metodológica dos estudos observacionais incluídos com base em uma versão modificada da Escala Newcastle-Ottawa (NOS). No caso de um estudo de caso-controle, a NOS consiste em 8 itens com 3 subescalas, e a pontuação total máxima desses 3 subconjuntos é 9. Consideramos um estudo com pontuação ≥7 um estudo de alta qualidade, uma vez que um critério padrão para o que constitui um estudo de alta qualidade ainda não foi universalmente estabelecido. O valor médio dos 8 estudos por nós avaliados foi de 8,25.

Análise Estatística

Para testar a associação entre o uso de benzodiazepínicos e o risco de demência, analisamos nossos dados com o programa Review Manager (versão 5.3). Também relatamos medidas de associação extraídas dos estudos incluídos usando as OR com IC de 95%. Para estudos que não relataram uma medida de associação entre exposição a benzodiazepínicos e demência, mas incluíram as informações necessárias, calculamos um OR não ajustado usando o método Peto. No caso de uma análise sistemática, examinamos os países do estudo, o desenho do estudo, o período do estudo, o número de casos e o controle e ajustes. Para resolver a proporção de variabilidade nas estimativas de efeito devido à heterogeneidade, utilizamos o teste Q de Cochrane (relatado com um valor λ ² e p ) e a estatística I ^{2 [} 16 ]. Em seguida, usamos o ponto de corte aceito de 50% para definir heterogeneidade significativa e calculamos adicionalmente o valor p associado (por meio de um teste χ ² ).

Para explorar a heterogeneidade entre os estudos, realizamos uma análise estratificada por sexo, idade, localização geográfica, índice de massa corporal (IMC), comorbidade e co-medicação. Além disso, avaliamos o impacto do ajuste para tabagismo e consumo de álcool na associação entre o uso de benzodiazepínicos e o risco de demência. Realizamos análise de subgrupos excluindo cada estudo individualmente para avaliar sua influência no resultado geral de nossa meta-análise.

Finalmente, geramos gráficos florestais para cada uma de nossas comparações de resultados de exposição e usamos um modelo baseado em efeitos aleatórios para calcular a média ponderada, OR, IC de 95% associado e valor de p devido a resultados clínicos, metodológicos e estatísticos significativos . heterogeneidade entre os estudos incluídos. Assim, presumiu-se que todas as estimativas de efeito se aproximavam do OR e foram agrupadas na meta-análise.

Resultados

Seleção de estudos

Identificamos 1.318 títulos e resumos únicos, dos quais 1.295 estudos foram excluídos com base em nossos critérios de elegibilidade pré-determinados descritos acima. Os restantes 23 estudos foram submetidos a triagem de texto completo, mas apenas 10 estudos preencheram todos os nossos critérios para inclusão na nossa revisão sistemática; além disso, 8 desses 10 estudos foram incluídos em nossa meta-análise. O motivo mais comum de exclusão dos 13 estudos excluídos foi a impossibilidade de extração de dados ( n = 5), seguida pela não mensuração da demência ( n = 3) e pela duplicação do texto completo ( n = 2). A Figura 1 resume nosso processo de seleção.

Figura 1

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Diagrama de seleção dos estudos, adaptado do fluxograma do grupo PRISMA 2009.

Revisão sistemática

Uma síntese qualitativa dos 10 estudos que atendem a todos os nossos critérios de inclusão está resumida na Tabela 1 . Seis estudos eram estudos de caso-controle [ 17,18,19,20,21,22 ] e 4 eram estudos de coorte [ 23,24,25,26 ]. Os estudos incluídos foram publicados entre 1983 e 2013, abrangendo, portanto, 31 anos. Cinco estudos foram realizados na Europa [ 18,19,24,25,26 ], 3 na Ásia [ 17,21,22 ,] e os restantes 2 na América do Norte [ 20,23 ]. Oito estudos relataram que a idade de início da demência era superior a 65 anos, mas 2 estudos relataram uma idade de início abaixo de 60 anos [ 24,25 ].

tabela 1

Características dos 10 estudos incluídos em nossa análise sistemática e meta-análise

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A maioria dos estudos mencionou a exposição aos benzodiazepínicos, mas não avaliaram o risco de acordo com os medicamentos individuais do grupo dos benzodiazepínicos. No entanto, um estudo de caso-controle mencionou o zolpidem [ 17 ]. Dois estudos incluíram participantes expostos que foram tratados com benzodiazepínicos e medicamentos psicotrópicos. Oito estudos utilizaram registros de farmácia e prescrição (80%) para identificar a exposição aos benzodiazepínicos, enquanto 2 estudos utilizaram código de diagnóstico (20%) para identificar a demência.

Um total de 101.659 sujeitos do estudo foram incluídos em nossa síntese quantitativa, dos quais 23.773 e 48.773 eram homens e mulheres, respectivamente; a discrepância nos números deve-se a 2 estudos que não mencionaram informações sobre género. O número total de pacientes com demência nos estudos incluídos foi 35.482. Todos os estudos controlados por idade e sexo; cada estudo também ajustou vários outros possíveis fatores de confusão, incluindo medicamentos e comorbidades, mas a extensão precisa do ajuste estatístico variou de acordo com o estudo, conforme observado na Tabela 1 . Além disso, 3 estudos mencionaram a relação dose-resposta e 2 estudos registraram associação de benzodiazepínicos de longa e curta duração.

Meta-análises

Nossa meta-análise reuniu dados de 8 dos 10 estudos incluídos na revisão sistemática. Estes 8 estudos incluíram 66.177 participantes e 30.914 casos de demência; os 2 estudos restantes não foram incluídos devido ao desenho do estudo e à população de estudo substancialmente sobreposta.

Nossa meta-análise primária dos 8 estudos observacionais descobriu que o uso de benzodiazepínicos aumentou significativamente o risco de demência (Fig. 2 ). O OR resumido agrupado foi de 1,78 (IC 95% 1,33-2,38) em um modelo de efeitos aleatórios para usuários de benzodiazepínicos em comparação com não usuários de benzodiazepínicos. Houve heterogeneidade significativa entre os estudos ( Q = 534,13, p < 0,00001, I ² = 99%). Para a associação entre uso de benzodiazepínicos e risco de demência, foi adotada análise de subgrupos de acordo com estratificação por sexo, localização geográfica, IMC, tabagismo e etilismo, comorbidade e co-medicação (Tabela 2 ) . Descobrimos também que as mulheres tinham um risco significativamente maior de desenvolver demência do que os homens; o resumo agrupado para pacientes do sexo feminino foi OR 1,16 (IC 95% 1,00-1,36). Os 6 estudos de caso-controle (OR 1,89; IC 95% 1,34-2,68) e os 2 estudos de base populacional (OR 1,47; IC 95% 1,28-1,69) demonstraram a relação significativa entre o uso de benzodiazepínicos e o risco de demência, embora os números diferissem de alguma forma. Em pacientes cujo IMC foi superior a 30, o uso de benzodiazepínicos foi associado a um menor risco de demência (OR 0,96; IC 95% 0,84-1,09); entretanto, como o IC não incluiu nenhum efeito, essa associação não foi significativa. No que diz respeito à localização geográfica, o uso de benzodiazepínicos aumentou significativamente o risco de demência nas populações europeias (OR 1,43; IC 95% 1,16-1,75), e esta associação foi ainda mais forte na América do Norte (OR 1,49; IC 95% 1,34-1,65) e na Ásia (OR 2,40; IC 95% 1,66-3,47) populações. Apenas 2 estudos consideraram o tabagismo; embora tenhamos encontrado uma relação negativa para ex-fumantes (OR 0,89; IC 95% 0,63-1,27), encontramos uma relação positiva para não fumantes (OR 1,08; IC 95% 0,71-1,65) e fumantes atuais (OR 1,13; 95% IC 0,80-1,60). No entanto, nenhuma dessas três relações foi significativa. Da mesma forma, o consumo de álcool não foi significativamente associado ao risco de demência (OR 1,06; IC 95% 0,61-1,86), mas o consumo de vinho diminuiu significativamente o risco de demência (OR 0,81; IC 95% 0,70-0,93). Também investigamos o impacto de 4 comorbidades (nomeadamente hipertensão, diabetes, dislipidemia e doença cardíaca). Hipertensão e diabetes foram positivamente associados ao risco de demência (OR 1,30; IC 95% 0,84-2,00 e OR 1,30; IC 95% 0,98-1,72, respectivamente). Da mesma forma, a dislipidemia foi moderadamente associada ao risco de demência (OR 1,29; IC 95% 1,18-1,41), e a doença cardíaca também foi ligeiramente associada ao risco de demência (OR 1,13; IC 95% 0,82-1,55). Além disso, também encontramos associação significativa no caso de hipocolesterolemia, fibrilação arterial, epilepsia, doença de Parkinson e condição cerebrovascular.

mesa 2

Análise de subgrupo da associação entre uso de benzodiazepínicos e risco de demência

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Figura 2

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ORs e ICs de 95% de estudos de risco de demência em pacientes recebendo benzodiazepínicos.

Quanto ao ajuste de outros fatores de risco de demência, o uso de estatinas aumentou significativamente o risco de demência (OR 1,41; IC 95% 1,32-1,50). Da mesma forma, o uso de medicamentos anti-hipertensivos, agregadores plaquetários, anticoagulantes e inibidores plaquetários também foram considerados fatores de risco. Além disso, pacientes psiquiátricos que tomaram benzodiazepínicos foram altamente associados ao risco de demência (OR 4,14; IC 95% 0,55-30,84). Da mesma forma, pacientes com depressão, ansiedade e insônia também foram significativamente associados ao risco de demência (Tabela 2 ). Na meta-análise de subgrupo, também encontramos uma associação positiva significativa entre o uso de benzodiazepínicos e o risco de demência. Tomados em conjunto, nossos resultados sugerem que o uso prolongado de benzodiazepínicos, na maioria das circunstâncias, aumenta o risco do paciente desenvolver demência.

Análise sensitiva

Para avaliar se um único estudo teve uma influência substancial nos resultados principais, excluímos cada estudo e avaliamos seu efeito nas estimativas resumidas e na heterogeneidade da análise principal. Realizamos análise de sensibilidade para avaliar o uso permanente e atual de benzodiazepínicos e o risco de demência. Para a associação de medicamentos benzodiazepínicos de meia-vida curta (≤20 h) e meia-vida longa, também encontramos risco significativo de desenvolver demência.

Viés de publicação

Quando o número de estudos é pequeno, a interpretação visual e o teste de assimetria do gráfico de funil das publicações não são muito confiáveis ​​[ 27 ]. A Figura 3 apresenta o gráfico de funil que indica a existência de algum viés de publicação. O teste de regressão de Egger da assimetria de funil mostrou viés de publicação altamente significativo ( valor de p <0,05).

Figura 3

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O gráfico de Finnel mostra associação entre o uso de benzodiazepínicos e a demência dos pacientes.

Discussão

Principais descobertas

Esta revisão sistemática de 10 estudos e meta-análise de 8 estudos demonstrou um risco 1,78 vezes maior de desenvolver demência em pacientes que usaram benzodiazepínicos por >30 dias, e geralmente por um período consideravelmente mais longo. No entanto, interpretamos estes resultados com cautela por 2 razões: (1) encontramos heterogeneidade estatística e clínica significativa entre os estudos, e (2) a incapacidade deste tipo de estudo em distinguir entre relações causais ou mera associação estatística, com a possibilidade de variáveis ​​de confusão que causam a relação observada. No entanto, os nossos resultados indicam um risco aumentado de desenvolvimento de demência em pacientes que utilizam benzodiazepínicos, independentemente da relação causal final. Além disso, essa relação vale para o uso de benzodiazepínicos isoladamente ou em associação com outras doenças, como diabetes, dislipidemia, fibrilação arterial, hipertensão, acidente vascular cerebral, doença cardíaca, hiperlipidemia, hipocolesterolemia, epilepsia, insônia e ansiedade (Tabela 3 ) . Esta relação está ainda associada a outros fatores, como idade, sexo, tabagismo e consumo de álcool, medicamentos benzodiazepínicos de ação longa e curta, medicamentos estatinas, agregação plaquetária, medicamentos anticoagulantes e anti-hipertensivos. Nosso resultado é ainda apoiado por uma meta-análise anterior da China, que também descobriu que usuários de benzodiazepínicos a longo prazo têm um risco aumentado de desenvolver demência quando comparados com não usuários [28 ] .

Tabela 3

Análise univariada: associação entre uso de benzodiazepínicos e risco de demência

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A etiologia da demência é heterogênea. Não existe uma hipótese patológica potencial clara que possa explicar como as benzodiazepinas podem facilitar ou desencadear o aparecimento de demência, quer por algum efeito neuroquímico ou neurotóxico duradouro, quer pelos seus efeitos cognitivos negativos. No entanto, alguns estudos sugeriram que os benzodiazepínicos poderiam precipitar o aparecimento de demência ou declínio mental, alterando ou prejudicando atividades mentais superiores. Nessa linha, Saczynski et al. [ 7 ] mencionaram que os sintomas depressivos estavam associados a um risco aumentado de declínio cognitivo subsequente, e Lara et al. [ 29 ] descobriram que altos níveis de cortisol podem estar associados à depressão e ao estresse e, portanto, causar morte neural. Além disso, um estudo relatou um risco aumentado de acidente vascular cerebral e doença coronariana em pacientes com o polimorfismo ApoE, um conhecido fator de risco genético para demência [ 30 ].

Na análise de subgrupo, descobrimos que diabetes e hipertensão estavam significativamente associados ao risco de demência. Yamada et al. [ 31 ] apontou que a hipertensão é um fator de risco primário para demência, mas não um fator de risco para a doença de Alzheimer [ 32 ]. Os diabéticos tipo 2 estão associados à resistência à insulina; por isso, está relacionado à formação de Aβ e agentes inflamatórios no cérebro [ 33 ,] o que leva a um risco aumentado de demência. Da mesma forma, pacientes com histórico de depressão, transtorno psicótico e traumatismo cranioencefálico também correm risco de desenvolver demência mais tarde na vida [ 7 ].

Os estudos incluídos sugeriram que os distúrbios do sono eram comuns na fase prodrômica da demência e, portanto, os benzodiazepínicos foram prescritos para os sintomas iniciais da demência. Os estudos também mencionaram que o período de tempo entre a prescrição inicial e o diagnóstico inicial (ou seja, o início da demência) foi relativamente longo (ou seja, 4 anos). Contudo, pode ser difícil determinar se, e em que medida, a prescrição de benzodiazepínicos pode ser uma consequência de sintomas prodrómicos de demência. Johansson et al. [ 34 ] mencionaram que a ansiedade e a depressão persistentes na meia-idade podem estar associadas a uma maior chance de demência em pessoas mais velhas. Pesquisas futuras deveriam, portanto, considerar um acompanhamento longo de pelo menos 15 a 20 anos, pois assim seria possível avaliar o risco do uso prolongado de benzodiazepínicos em adultos jovens, bem como avaliar melhor o papel exato da ansiedade, do sono distúrbios e depressão como fatores de risco precoces de desenvolvimento futuro de demência.

Limitações

Nossa revisão sistemática e metanálise apresentam algumas limitações, que abordaremos a seguir. Primeiro, todos os estudos observacionais incluídos na nossa meta-análise basearam-se nos critérios de diagnóstico dos estudos primários incluídos para identificar a demência, mas houve heterogeneidade substancial entre os estudos na análise principal da demência. Embora isso possa ser parcialmente explicado por diferentes desenhos de estudo, dose e duração do uso de benzodiazepínicos, não pudemos explorar completamente outras possíveis fontes de variabilidade devido ao pequeno número de estudos incluídos. Portanto, o efeito combinado e a avaliação da heterogeneidade podem ser imprecisos, e o viés de publicação desses estudos não pôde ser abordado adequadamente [ 35 ]. Em segundo lugar, as nossas estimativas globais revelaram uma heterogeneidade significativa, pelo que qualquer conclusão retirada deve ser tomada com cautela. Foi encontrada heterogeneidade para gênero, localização geográfica, IMC, tabagismo, comorbidade e co-medicação e métodos de avaliação de demência. Embora tenhamos utilizado a técnica apropriada de meta-análise com modelo de efeitos aleatórios, ela não pode explicar essas diferenças. Além disso, não fomos capazes de testar a variação metodológica. Terceiro, nossos resultados foram baseados na análise de estudos observacionais. Portanto, é impossível excluir a possibilidade de potencial confusão por diversos fatores, que também estão associados à demência na população idosa. Finalmente, a possibilidade de viés de publicação é inerente a qualquer meta-análise de dados publicados, devido ao fato de que muitas vezes estudos com resultados nulos tendem a não ser publicados [ 36 ]. O viés de publicação pode ter resultado em uma superestimação da relação entre o uso de benzodiazepínicos e o risco de demência.

Implicações para a saúde pública

A demência vascular é responsável por 24-48% das doenças demenciais em pacientes mais velhos, uma incidência de 6-10 em 10.000 por ano em pessoas com mais de 70 anos [1 ] . A prevalência da demência aumentou exponencialmente com a idade, de 12,7% por ano nos 90-94 anos de idade, para 21,2% por ano nos 95-99 anos de idade, para 40,7% por ano nos 100+ anos de idade [ 37 ]. A idade é o proverbial modificador do efeito do aumento da prevalência de demência, mas a idade não foi estratificada por subgrupo na revisão atual. Alguns estudos encontraram uma associação entre a idade dos pais ao nascer e o risco de demência, e mencionaram que isso pode ocorrer devido a anomalias cromossômicas [ 38,39 ]. Da mesma forma, o IMC e a obesidade também estão associados a diabéticos e demência [ 40 ]. Fitzpatrick et al. [ 41 ] demonstraram um risco aumentado de demência entre os obesos (IMC> 30) em comparação com pessoas com peso normal (IMC 20-25) aos 50 anos de idade. Eles também relataram uma associação inversa entre o IMC e o risco de demência em> 65 anos de idade [ 41 ]. Esta metanálise também encontrou associação inversa entre IMC >30 e risco de demência na população idosa. Vários estudos também encontraram uma associação positiva entre o tabagismo e o risco de demência [ 42,43 ], o que também foi apoiado pela nossa análise de sensibilidade. Portanto, o tabagismo pode ser um potencial fator de confusão para a associação de doença cerebrovascular com demência. No caso do estado de consumo de álcool, O'Keefe et al. [ 44 ] mencionaram que o consumo de álcool parecia proteger os idosos da demência. Para apoiar esta visão, Luchsinger et al. [ 45 ] encontraram uma associação inversa entre consumo de vinho e demência entre indivíduos com idade> 65 anos sem o alelo APOEe4 . Em nossa meta-análise, encontramos uma relação positiva entre o consumo de álcool e o risco de demência, o que também é apoiado por algumas pesquisas [ 46 ].

Recomendação

Atualmente não existe tratamento para a demência, embora alguns medicamentos e tratamentos não medicamentosos possam melhorar os sintomas cognitivos e comportamentais. Embora factores como a idade e a genética não possam ser alterados, outros factores como a actividade física, a dieta, o envolvimento social e a cessação do consumo de tabaco e álcool podem melhorar a situação. Não apenas os mais jovens, mas também os mais velhos devem exercitar-se tanto quanto puderem, porque isso pode beneficiar diretamente o cérebro, aumentando o fluxo de sangue e oxigênio para o cérebro. Assim, um relatório demonstrou uma associação inversa entre atividades físicas e declínio cognitivo [ 47 ] e também mencionou que um aumento no nível de atividade física está associado a uma subsequente diminuição da incidência de demência [ 48 ]. Para reduzir a chance de demência, as pessoas devem parar de fumar porque, quando comparados com os não fumantes, descobriu-se que os fumantes diminuíram a densidade da substância cinzenta no cingulado posterior e no presumível, no tálamo direito e no córtex frontal [49 ] . Alimentos como carnes vermelhas, grãos, frutas, vegetais, peixes, mariscos e nozes, que têm impacto na saúde do cérebro através do seu efeito na saúde cardiovascular, também podem prevenir a demência. O envolvimento social poderia melhorar o funcionamento cognitivo, embora Fratiglioni et al. [ 50 ] relataram resultados mistos para a associação entre redes sociais e declínio cognitivo. Para considerar a crescente evidência dos potenciais efeitos adversos das benzodiazepinas, as agências reguladoras devem fornecer orientações para a prescrição, e os médicos e outros prestadores de cuidados devem realizar testes cognitivos antes de prescrever esta classe de medicamentos para a população em geral.

Conclusão

O presente estudo foi desenhado para determinar o efeito do uso de benzodiazepínicos na população idosa. Com base em nossa revisão sistemática e meta-análise, sugerimos que o uso prolongado de benzodiazepínicos está associado a um maior risco de demência, embora com heterogeneidade significativa. Para confirmar ou refutar os resultados da nossa meta-análise, é necessário um ensaio prospectivo maior, randomizado e controlado, de longo prazo, projetado especificamente para avaliar o efeito do uso de benzodiazepínicos no risco de desenvolver demência.

Declaração de divulgação

Nenhum.

Reconhecimento

Esta pesquisa é patrocinada em parte pelo Ministério da Ciência e Tecnologia (MOST) sob a concessão MOST 103-2221-E-038-014-, MOST 103-2221-E-038-016-, MOST 104-2221-E-038- 013, MOST 104-3011-E-038-001, Sobretaxa de Saúde e Bem-Estar para Produtos de Tabaco, concessão MOHW104-TDU-B-212-124-001, Ministério da Educação, Taiwan, sob concessão TMUTOP103006-6.

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Origem:

https://karger.com/ned/article/47/3-4/181/226590/Benzodiazepine-Use-and-Risk-of-Dementia-in-the