Prevenção do câncer com amido resistente em pacientes com síndrome de Lynch no ensaio clínico randomizado controlado com placebo CAPP2: acompanhamento planejado de 10 anos
O ensaio CAPP2 investigou os efeitos a longo prazo da aspirina e do amido resistente na incidência de cancro em pacientes com síndrome de Lynch (LS). Os participantes com LS foram randomizados duplo-cegos para receber 30 g de amido resistente (AR) diariamente ou placebo por até 4 anos. Apresentamos os resultados do câncer a longo prazo com base no acompanhamento planejado de 10 anos desde o recrutamento, complementado pelos dados do Registro Nacional de Câncer até 20 anos na Inglaterra, País de Gales e Finlândia. No geral, 463 participantes receberam RS e 455 participantes receberam placebo. Após até 20 anos de acompanhamento, não houve diferença na incidência de câncer colorretal ( n = 52 diagnosticados com câncer colorretal entre aqueles randomizados para RS contra n = 53 com placebo), mas menos participantes tiveram câncer de LS não colorretal naqueles randomizados para RS ( n = 27) comparado com placebo ( n = 48); análise de intenção de tratar (ITT) [HR, 0,54; intervalo de confiança (IC) de 95%, 0,33–0,86; P = 0,010]. Na análise ITT, permitir múltiplos diagnósticos de câncer primário entre os participantes através do cálculo das taxas de incidência (TIR) confirmou o efeito protetor do SR contra cânceres LS não colorretais (TIR, 0,52; IC 95%, 0,32–0,84; P = 0,0075 ) . Estes efeitos são particularmente pronunciados nos cancros do trato gastrointestinal superior; 5 diagnósticos em pacientes com RS versus 21 diagnósticos com placebo. A redução do cancro LS não colorretal foi detectável nos primeiros 10 anos e continuou na década seguinte. Para o câncer colorretal, a análise ITT não mostrou efeito do RS no risco de câncer colorretal (HR, 0,92; IC 95%, 0,62–1,34; P = 0,63). Não houve interação entre os tratamentos com aspirina e RS. Em conclusão, 30 g diários de RS parecem ter um efeito protetor substancial contra cânceres não colorretais em pacientes com LS.
O rastreio intestinal regular e a aspirina reduzem o cancro colorrectal entre os pacientes com LS, mas os cancros extracolónicos são difíceis de detectar e gerir. Este estudo sugere que a RS reduz a morbidade associada ao câncer extracolônico.
Introdução
A síndrome de Lynch (LS) é causada por variantes patogênicas da linha germinativa em um dos genes de reparo de incompatibilidade de DNA (MMR) que aumentam o risco de muitos tipos de câncer, particularmente câncer de colorretal (câncer colorretal), mas também de endométrio, ovário, estômago , intestino delgado, pâncreas, ducto biliar, trato urinário, cérebro e pele ( 1 ). O Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados (NICE) do Reino Unido recomendou, principalmente com base no resultado do ensaio sobre aspirina do ensaio CAPP2 (discutido abaixo com mais detalhes), “Considere aspirina diária, para ser tomada por mais de 2 anos, para prevenir o câncer colorretal em pessoas com síndrome de Lynch” ( 2 ).
Em contraste, a única intervenção que comprovadamente reduz o risco de cancros extracolónicos relacionados com LS é a cirurgia profilática, sempre que viável. Como resultado da sua incidência e apresentações desafiadoras, os cancros extracolónicos contribuem com mais mortes por cancro do que o cancro colorrectal para a mortalidade global entre os pacientes com LS, sendo os cancros do trato gastrointestinal superior (GI) e do cérebro substancialmente mais propensos a serem letais do que as malignidades colorretais ( 3 ).
Há cinquenta anos, Burkitt propôs que uma maior ingestão de fibra alimentar (FD) pode proteger contra o cancro colorrectal e outras doenças intestinais ( 4 ). Uma análise de dados agrupados de 13 estudos de coorte prospectivos mostrou que uma maior ingestão de FD estava associada inversamente ao risco de cancro colorrectal em análises ajustadas à idade, mas esta protecção desapareceu após contabilização de outros factores de risco dietéticos (5 ) . Uma meta-análise recente de dados de estudos de coorte prospectivos mostra menor risco de mortalidade por todas as causas com maior ingestão de FD ( 6 ). Este benefício para a saúde de uma maior ingestão de FD reflectiu-se numa menor incidência de doenças cardiometabólicas e de cancro colorrectal e numa menor mortalidade por cancro ( 6 ). Há fortes evidências de que uma maior ingestão de alimentos contendo DF, incluindo alimentos integrais, diminui o risco de câncer colorretal ( 7 ) e pode diminuir o risco de carcinoma hepatocelular ( 8 ). O DF abrange uma mistura heterogênea de carboidratos derivados de alimentos que escapam da digestão no intestino delgado e são fermentados em diferentes extensões no intestino grosso. A produção resultante de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), incluindo o butirato antineoplásico ( 9 ) e outros metabólitos, e alterações na microbiota intestinal, podem ser mecanismos importantes através dos quais o DF protege contra o câncer colorretal ( 10, 11, 12 ) .
A partir de 1999, o estudo CAPP2 recrutou pessoas com LS, anteriormente conhecido como câncer de cólon hereditário sem polipose ( 13 ). Em um desenho fatorial 2 × 2, os participantes receberam (i) 600 mg de aspirina com revestimento entérico ou placebo, e (ii) 30 gramas de amido resistente (AR) ou placebo, diariamente. O RS é um componente do DF encontrado em alimentos como banana, batata, grãos, leguminosas e sementes ( 14 ).
No total, 937 pacientes com LS, com idade média de 45 anos, foram recrutados para o estudo CAPP2. No final do período de intervenção (2,5 anos), não houve impacto significativo de nenhum dos agentes na “neoplasia”, que combinou adenoma colorretal e formação de carcinoma ( 13 ). Contudo, como estudos epidemiológicos sugerem um efeito retardado da aspirina na incidência de câncer colorretal ( 15 ), o protocolo previa um acompanhamento de até 10 anos. Quando os primeiros recrutas atingiram o acompanhamento de 10 anos (acompanhamento médio de 4,5 anos), uma análise provisória não revelou nenhum efeito detectável da RS no desenvolvimento do câncer ( 16 ).
O estudo CAPP2 teve duas hipóteses primárias que examinaram as evidências, separadamente, dos efeitos a longo prazo da aspirina e da RS. A hipótese primária era que cada intervenção, aspirina e RS, preveniria separadamente o câncer colorretal. Um resultado secundário foi o efeito de cada intervenção no câncer LS não colorretal. O desenho envolveu consentimento para acompanhamento por 10 anos com o objetivo explícito de investigar os efeitos a longo prazo da aspirina e do tratamento da RS na incidência do câncer. Relatamos o impacto a longo prazo da aspirina ( 17 ) e agora relatamos o impacto da RS censurada 10 anos após o recrutamento. Complementámos esta análise planeada com dados de registo nacional de cancro disponíveis durante a segunda década para três países onde existem políticas formais para permitir o registo de todos os cancros; Inglaterra, País de Gales ( 18 ) e Finlândia, esta última através do registo finlandês da síndrome de Lynch ( 19 ).
Materiais e métodos
Desenho do ensaio e recrutamento de participantes
Os métodos foram descritos ( 13, 17 ). Em resumo, 937 portadores de LS foram randomizados para RS e/ou aspirina em um desenho fatorial tal que, se estivessem dispostos a realizar ambas as intervenções, foram randomizados com igual probabilidade para um dos quatro grupos: aspirina + RS, comprimidos placebo de aspirina + RS, aspirina + placebo (amido de milho) ou comprimidos de aspirina placebo + placebo (amido de milho). Havia uma opção de ser randomizado para um único membro [aspirina/placebo, RS/placebo (amido de milho)] se prescrito pelo médico. A intervenção ocorreu entre 1999 e 2007 ( Fig. 1 ). Dos 937 participantes, 463 foram designados para RS e 455 para placebo de amido de milho (doravante denominado placebo; ref. 16 ): 19 participantes optaram por não ser randomizados no braço RS do estudo. Os participantes e investigadores não tinham conhecimento da intervenção randomizada. As intervenções diárias foram 30 g de AR (mistura 1:1 de Novelose 240 e Novelose 330) ou placebo [amido ceroso (Amioca)]. A intervenção durou 2 anos com opção de continuar por mais 2 anos. consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes. O estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque e foi aprovado pelo comitê de ética relevante de cada país ( 13 ). O consentimento incluiu acompanhamento de prontuários de saúde por 10 anos e foi atualizado nas fases posteriores do estudo. Os participantes e seus médicos foram informados da categoria de randomização antes da revisão de 10 anos, ou se e quando o contato posterior foi alcançado.
Perfil do ensaio mostrando a distribuição dos participantes por grupo de randomização e duração do acompanhamento, juntamente com resultados contados de diagnósticos de câncer entre os participantes; CCR, câncer colorretal; LS Ca, cânceres associados à síndrome de Lynch (exceto câncer colorretal).
O recrutamento para o CAPP2 foi feito através de centros especializados em todo o mundo, que também organizaram e monitoraram exames intestinais regulares como parte dos cuidados clínicos de rotina de pacientes com LS. Os cânceres de LS podem ocorrer em vários locais anatômicos, tornando mais difícil para alguns centros especializados registrar cânceres extracolônicos. A adesão de informações dos registros nacionais inglês, finlandês e galês (descritos abaixo) aliviou essas preocupações e garantiu o acompanhamento completo do câncer dos participantes nesses locais.
Os dados sobre os resultados clínicos dos centros participantes foram enviados para os escritórios CAPP2, Universidade de Newcastle, Reino Unido, e inseridos em um banco de dados TrakGene ( https://www.trakgene.com/ ). Esses dados foram vinculados ao número do estudo, anonimizados e enviados à Universidade de Leeds para análise estatística.
Envolvimento do Paciente e do Público
Este ensaio foi criado no final da década de 1990. Como era habitual na época, não houve envolvimento formal do paciente e do público.
Papel da fonte de financiamento
Nem os financiadores nem os patrocinadores do estudo tiveram qualquer papel na concepção do estudo, na recolha, análise ou interpretação dos dados, ou na redacção do relatório. Os autores correspondentes tiveram acesso total a todos os dados do estudo e foram os responsáveis finais pela decisão de publicação.
Registro de teste
O ensaio está registrado em ISRCTN59521990 ( 20 ).
A análise atual inclui dados de 10 anos em todos os centros, além de mais uma década de acompanhamento de registro para participantes residentes na Inglaterra, País de Gales e Finlândia. Para Inglaterra e País de Gales, o historial de cancro foi avaliado utilizando informações do Registo Nacional de Cancro da Public Health England (PHE) e homólogos galeses (ver abaixo). Da mesma forma, como os portadores de LS na Finlândia são monitorizados centralmente, os dados de cancro a longo prazo (até 20 anos) para estes participantes foram obtidos a partir do registo nacional finlandês.
Dados de longo prazo da Inglaterra e do País de Gales
O Serviço Nacional de Registro e Análise de Câncer (NCRAS) forneceu informações sobre todos os diagnósticos de câncer entre os participantes do CAPP2 residentes na Inglaterra (da Saúde Pública da Inglaterra (PHE) e do País de Gales [da Saúde Pública do País de Gales (PHW)]. Observe que este serviço é agora conhecido como Serviço Nacional de Registro de Doenças (NDRS) e é fornecido pelo NHS Digital ( 18 ). Isso incluía informações codificadas no CID sobre diagnósticos específicos e datas de registro. Para inclusão nas análises da tabela de vida, confirmamos que os participantes permaneceram residentes na Inglaterra ou no País de Gales durante esse período (independentemente de terem ou não diagnóstico de câncer), mediante identificação do clínico geral atual. Isso forneceu informações completas sobre o câncer para esses participantes até a última data em que o registro foi considerado completo. Para os participantes conhecidos ter morrido ou emigrado, o acompanhamento foi censurado no óbito ou na data estimada da emigração.
Dados de longo prazo da Finlândia
Os dados foram obtidos do Registro da Síndrome de Lynch da Finlândia (LSRFi), mantido pelo Departamento de Cirurgia, Jyväskylä, Finlândia, que funciona como um banco de dados nacional de pesquisa de portadores de variantes patogênicas da MMR e seus familiares de alto risco. Historicamente, as famílias foram incluídas no registro com base em cânceres associados à LS agrupados dentro das famílias. Como os testes genéticos se tornaram disponíveis, apenas as variantes patogênicas são registradas no registro e as famílias são identificadas por testes MMR universais de cânceres relacionados à LS ou pelo fenótipo clínico.
A maioria dos centros reporta rotineiramente os seus resultados clínicos ao consultório da LSRFi. Além disso, o escritório da LSRFi monitora a vigilância programada para cada portador e solicita os relatórios clínicos às instituições de tratamento. Finalmente, o Registro de Câncer Finlandês, operado nacionalmente, é consultado em busca de portadores de variantes patológicas conhecidas pelo escritório da LSRFi. A administração e o conselho de ética do distrito de saúde da Finlândia Central aprovaram o estudo.
Resultados
Relatamos detalhes de recorrência de adenoma, eventos adversos e adesão (ou seja, proporção de sachês de amido programados tomados durante a intervenção; ref. 13 ).
Os resultados primários do estudo CAPP2 foram o número, tamanho e estágio histológico dos carcinomas colorretais após um mínimo de dois anos de intervenção até o final do acompanhamento. Os desfechos secundários foram o tamanho e o número de adenomas e o número de cânceres extracolônicos relacionados ao LS.
Esta análise centrou-se nos 918 participantes do estudo CAPP2 distribuídos aleatoriamente para RS ( n = 463) ou placebo ( n = 455) desde a data de entrada até à última data de informação sobre o estado do cancro. Para os recrutados em Inglaterra, Finlândia e País de Gales, isto foi complementado com o registo passivo do registo de cancro. A análise incluiu todos os diagnósticos de cancro LS, durante a fase de intervenção e durante o acompanhamento a longo prazo. A designação de um diagnóstico relatado como estando dentro do espectro do câncer LS (ou seja, câncer de endométrio, ovário, pâncreas, intestino delgado, vesícula biliar, ureter, estômago e rim e câncer do cérebro) foi uma avaliação clínica, mascarada para intervenção ( 1 ). Nosso plano inicial era documentar diagnósticos de câncer por até 10 anos desde o início da intervenção. No entanto, o início escalonado entre os países e a disponibilidade de registos clínicos nacionais para Inglaterra, Finlândia e País de Gales significaram que um acompanhamento mais longo (até 20 anos) estava disponível para estes países. Consequentemente, reportamos aqui os resultados do acompanhamento até 20 anos para fornecer a avaliação mais detalhada do impacto. A análise quando o acompanhamento é restrito a 10 anos está incluída nas Tabelas Suplementares S1 e S2.
Durante a fase de intervenção, os eventos adversos foram semelhantes para os grupos RS e placebo ( 13 ). Durante pelo menos 80% das vezes, 77% dos participantes aderiram ao uso de RS ou placebo. Um subgrupo de 100 participantes do Reino Unido completou uma avaliação dietética de 4 dias e forneceu uma amostra de urina; o biomarcador de conformidade ácido 4-aminobenzóico foi detectado em 93% desses participantes ( 13 ).
Análise
As análises de intenção de tratar (ITT) foram realizadas de acordo com randomização, RS ou placebo para fornecer resultados marginais que são independentes da atribuição de aspirina/aspirina placebo. Os participantes receberam dois sachês de amido diariamente e, nas visitas clínicas durante a intervenção, os participantes foram solicitados a mostrar os sachês restantes; este número foi usado para estimar o número obtido. Também realizamos análise por protocolo (PP) restrita àqueles que tomaram pelo menos 1.400 sachês (equivalente a 2 anos de tratamento).
Usamos duas abordagens analíticas: ( 1 ) examinamos o tempo até a primeira ocorrência de câncer colorretal (desfecho primário) e câncer não colorretal LS usando métodos de tabela de vida e riscos proporcionais de Cox, e (ii) investigamos vários cânceres primários no mesmos ou múltiplos locais anatômicos usando regressão binomial negativa (NBR), que considera o histórico completo de câncer de LS desde a randomização. Num estudo anterior, utilizámos a modelação de regressão de Poisson ( 16 ), mas a análise deste conjunto de dados alargado indicou sobredispersão.
Para análise da tabela de vida e análise de riscos proporcionais de Cox, o final do acompanhamento foi o momento do primeiro diagnóstico de câncer colorretal (ou outro câncer LS, conforme apropriado), ou a última data registrada em que o estado clínico era conhecido. A data do último acompanhamento clínico foi fornecida pelo centro de recrutamento local para cada participante, exceto para aqueles na Inglaterra e no País de Gales. Para os centros ingleses e galeses, os dados do NCRAS eram a versão de 31 de dezembro de 2016 do registo completo do cancro, pelo que os participantes sem diagnóstico foram censurados nessa data. Para os participantes que faleceram ou emigraram, o acompanhamento foi censurado na data do óbito ou na data do embarque, respectivamente.
Para a análise NBR, o tempo de exposição foi calculado desde a aleatorização até à data do último estado clínico conhecido, ou 10 anos se este ocorreu antes para toda a coorte do estudo CAPP2 e até 20 anos para participantes em Inglaterra, Finlândia e País de Gales.
Estimativas de razão de risco (HR) ajustadas por sexo e idade e intervalos de confiança (IC) de 95% foram calculadas usando modelos de risco proporcional de Cox, e curvas de incidência cumulativa foram usadas para avaliar diferenças de resultados não parametricamente entre os grupos. Fizemos esses ajustes devido à variação no risco de câncer com a idade e às diferenças entre os sexos no espectro do câncer. A suposição de risco proporcional foi testada usando resíduos de Schoenfeld. Razões de taxas de incidência (TIR) ajustadas por sexo e idade foram calculadas usando NBR para estimar o efeito do RS a partir de modelos log-lineares para o número de cânceres primários diagnosticados após a randomização até o último acompanhamento.
A análise secundária examinou a incidência de câncer não colorretal, câncer de LS e, finalmente, a carga total de cânceres relacionados ao LS. De acordo com os cálculos originais do tamanho da amostra, todos os valores de P foram bilaterais. As análises foram realizadas no Stata v14 (Stata Corp).
Como é prática padrão na notificação de ensaios clínicos de desenho fatorial, nas tabelas principais e no texto, documentamos os efeitos marginais da RS no risco de câncer. Relatamos na Tabela Suplementar S3 análises após ajuste para a randomização dentro do braço da aspirina. Além disso, relatamos os resultados e análises para dois subconjuntos do acompanhamento completo: (i) para todos os participantes do estudo CAPP2 restritos a 10 anos de acompanhamento (Tabela Suplementar S1) e (ii) para a coorte de participantes da Inglaterra , Finlândia e País de Gales para os quais estão disponíveis até 20 anos de acompanhamento (Tabela Suplementar S4).
Disponibilidade de dados
Os dados foram gerados pelos autores e as solicitações de acesso aos dados deverão ser feitas ao autor correspondente (JC Mathers).
Resultados
Acompanhamento e resultados
Apresentamos análises de toda a coorte CAPP2 aos 10 anos, mais Inglaterra, Finlândia e País de Gales aos 20 anos como análise principal. As características dos participantes randomizados para RS ( n = 463) e placebo ( n = 455) foram semelhantes com aproximadamente 25 meses de intervenção e ≈10 anos de acompanhamento em cada grupo ( Tabela 1 ; Tabela Suplementar S5). A Figura Suplementar S1 mostra curvas de incidência cumulativa para incidência de câncer para toda a coorte durante todo o estudo.
Toda a coorte CAPP2 aos 10 anos mais os dados de registo da Inglaterra, Finlândia e País de Gales aos 20 anos.
| Amido resistente ( n = 463) | Placebo ( n = 455) | Todos os participantes ( n = 918) | |
|---|---|---|---|
| Tempo no estudo de intervenção CAPP2 (meses) a | 24,6 (13,8, 0,8–74,4) | 25,3 (13,2, 1,1–60,6) | 25,0 (13,5, 0,8–74,4) |
| Meses entre o início do estudo e a última data de acompanhamento conhecida a | 119,7 (37,9, 1,6–238,7) | 114,5 (63,0, 1,1–238,9) | 117,1 (62,8, 1,1–238,9) |
| Anos entre o início do estudo e a última data de acompanhamento conhecida (categorizado; n ) | |||
| ≤2 | 41 (9%) | 45 (10%) | 86 (9%) |
| >2 e ≤6 | 83 (18%) | 90 (20%) | 173 (19%) |
| >6 e ≤10 | 157 (34%) | 155 (34%) | 312 (34%) |
| >10 e ≤14 | 48 (10%) | 54 (12%) | 102 (11%) |
| >14 e ≤18 | 115 (25%) | 92 (20%) | 207 (23%) |
| >18 e ≤20 | 19 (4%) | 19 (4%) | 38 (4%) |
| Participantes com primeiro câncer colorretal ( n ) | |||
| Desde a randomização | 52 (11%) | 53 (12%) | 105 (11%) |
| Dentro de 2 anos após a randomização | 10 (2%) | 10 (2%) | 20 (2%) |
| Mais de 2 anos desde a randomização | 42 (9%) | 43 (9%) | 85 (9%) |
| Participantes com câncer de LS extracolônico ( n ) | |||
| Desde a randomização | 27 (6%) | 48 (11%) | 75 (8%) |
| Dentro de 2 anos após a randomização | 7 (2%) | 11 (2%) | 19 (2%) |
| Mais de 2 anos desde a randomização | 20 (4%) | 37 (8%) | 57 (6%) |
| Participantes com um ou mais câncer de LS (incluindo colorretal; n ) | |||
| Desde a randomização | 78 (17%) | 96 (21%) | 174 (19%) |
| Dentro de 2 anos após a randomização | 17 (4%) | 21 (5%) | 38 (4%) |
| Mais de 2 anos desde a randomização | 61 (13%) | 75 (16%) | 136 (15%) |
| Participantes com cânceres não-LS ( n ) | |||
| Desde a randomização | 45 (10%) | 44 (10%) | 89 (10%) |
| Dentro de 2 anos após a randomização | 3 (<1%) | 6 (1%) | 9 (1%) |
| Mais de 2 anos desde a randomização | 42 (9%) | 38 (8%) | 80 (9%) |
| Tipos de cânceres LS extra-colônicos b ( n ) | |||
| Cérebro | 2 (<1%) | 3 (<1%) | 5 (1%) |
| IG superior | |||
| Estômago | 1 (<1%) | 3 (<1%) | 4 (<1%) |
| Duodeno | 1 (<1%) | 7 (2%) | 8 (1%) |
| Ducto biliar | 0 (<1%) | 3 (<1%) | 3 (<1%) |
| Pâncreas | 3 (<1%) | 8 (2%) | 11 (1%) |
| Total de diagnósticos do trato gastrointestinal superior | 5 | 21 | 26 |
| Urinário c | 5 (1%) | 10 (2%) | 15 (2%) |
| Ovário | 2 (<1%) | 5 (1%) | 7 (1%) |
| Endométrio | 15 (3%) | 16 (4%) | 31 (3%) |
| Total de diagnósticos de LS de câncer não colorretal | 29 | 55 | 84 |
Abreviaturas: GI, trato gastrointestinal; LS, síndrome de Lynch.
a Os dados são médios (DP; intervalo) ou n (%).
b Dois participantes no RS e 5 participantes no placebo tiveram mais de um câncer de LS extra-colônico.
c Os cânceres urinários incluem câncer de ureter e de rim.
Para todos os cancros, as informações obtidas nos centros CAPP2 foram comparadas com os dados de diagnóstico de cancro obtidos dos registos nacionais de cancro ou clínicos, quando disponíveis ( Tabela 2 ). Para o câncer colorretal, houve 1 diagnóstico extra nos registros ingleses e galeses e 3 diagnósticos extras nos registros finlandeses. Para cancros LS extracolónicos, houve 3 diagnósticos adicionais nos registos ingleses e galeses, para além dos 9 diagnósticos concordantes; Os registros finlandeses identificaram 5 diagnósticos extras, além dos 6 resultados concordantes. A Tabela 1 também mostra o número de cânceres diagnosticados durante o acompanhamento total da coorte, enquanto os números para toda a coorte CAPP2 aos 10 anos são mostrados na Tabela Suplementar S2 e na Figura Suplementar S2 e nos dados de registro baseados no acompanhamento (Inglaterra, Finlândia e País de Gales) por até 20 anos é mostrado na Tabela Suplementar S3 e na Figura Suplementar S3.
Comparação dos diagnósticos de câncer identificados no banco de dados CAPP2 com aqueles identificados no Sistema Nacional de Registro e Análise de Câncer (NCRAS) da Inglaterra, além de sua contraparte galesa e os registros nacionais correspondentes na Finlândia.
| A. Registros ingleses e galeses para participantes randomizados para o braço Starch | Câncer colorretal | Câncer LS extra-colônico | Câncer não-LS |
|---|---|---|---|
| Consistente entre o banco de dados do estudo CAPP2 e o PHE | 31 | 9 | 13 |
| Relatado pela base de dados do estudo CAPP2; registro não encontrado pelo PHE no sistema NCRAS | 1 | 0 | 4 |
| Identificado pelo PHE apenas entre a entrada no estudo e a última data de acompanhamento conhecida no estudo CAPP2 | 1 | 3 | 3 |
| Identificado pelo PHE após a última data de acompanhamento conhecida no estudo CAPP2 | 19 | 13 | 27 |
| Total | 52 | 25 | 47 |
| % Concordância | 31/33 = 94% | 12/09 = 75% | 13/20 = 65% |
| B. Registros finlandeses para participantes randomizados para o braço Starch | Câncer colorretal | Câncer LS extra-colônico | Câncer não-LS |
|---|---|---|---|
| Consistente entre o banco de dados do estudo CAPP2 e os registros finlandeses | 15 | 6 | 5 |
| Relatado pela base de dados do estudo CAPP2; registro não encontrado nos registros clínicos finlandeses | 0 | 0 | 0 |
| Identificado pelos registros finlandeses apenas entre o início do estudo e a última data de acompanhamento conhecida no estudo CAPP2 | 3 | 5 | 4 |
| Identificado pelos registros finlandeses após a última data de acompanhamento conhecida no estudo CAPP2 | 11 | 6 | 1 |
| Total | 29 | 17 | 10 |
| % Concordância | 15/18 = 83% | 11/06 = 55% | 5/9 = 56% |
Informações de acompanhamento Os participantes do estudo CAPP2 residentes na Inglaterra e no País de Gales foram coletados pelo banco de dados TrakGene do estudo CAPP2 e obtidos do Sistema Nacional de Registro e Análise de Câncer (NCRAS) da Inglaterra, além de sua contraparte galesa, e disponibilizados para análise pela Public Health England (PHE). ). A concordância entre a base de dados CAPP2 e PHE (em participantes randomizados para Starch) para Inglaterra/País de Gales é mostrada na parte A com informações correspondentes para a Finlândia na parte B. A parte A mostra os diagnósticos que foram consistentes entre a base de dados CAPP2 e os registros PHE ( exceto por diferenças modestas nas datas de diagnóstico), aqueles que eram conhecidos no banco de dados CAPP2, mas não foram encontrados no sistema NCRAS e aqueles que foram encontrados no sistema NCRAS, mas não eram conhecidos no banco de dados CAPP2. A linha final (“Identificado pelo PHE após o último acompanhamento…”) reflete os diagnósticos feitos após o último acompanhamento ativo para o banco de dados CAPP2. Estão disponíveis informações semelhantes para a Finlândia (parte B).
Resultados do câncer colorretal
Desde a randomização, 52 e 53 participantes desenvolveram câncer colorretal nos grupos RS e placebo, respectivamente. A análise ITT não indicou efeito do RS na incidência de câncer colorretal (HR, 0,92; IC 95%, 0,62–1,34; P = 0,63; Tabela 3 ; Fig. 2A ). Da mesma forma, a análise PP restrita aos participantes em tratamento por ≥2 anos não mostrou efeito do RS na incidência de câncer colorretal (HR, 1,10; IC 95%, 0,69–1,76; P = 0,69; Tabela 3 ; Figura 2B ). Como os participantes poderiam ser diagnosticados com múltiplos cânceres primários, calculamos a TIR usando NBR e não confirmamos nenhum efeito do RS no câncer colorretal nas análises ITT e PP ( Tabela 3 ). Não houve evidência de qualquer interação entre os tratamentos com aspirina e RS; A Tabela Suplementar S4 mostra os resultados marginais para o tratamento de RS, tanto sem ajuste para aspirina como após ajuste para o braço de aspirina para o qual o participante foi randomizado.
Riscos proporcionais de Cox e análises de regressão binomial negativa da incidência de câncer a .
| Razão de risco b (IC 95%) | Valor P | Razão da taxa de incidência c (IC 95%) | Valor P | |
|---|---|---|---|---|
| Câncer colorretal | ||||
| Análise de intenção de tratar ( N = 918, 105 eventos) | ||||
| Amido Resistente (AR) versus placebo | 0,92 (0,62–1,34) | 0,63 | 0,85 (0,58–1,25) | 0,41 |
| Análise por protocolo d ( N = 521, 71 eventos) | ||||
| ≥2 anos de placebo | 1,0 | - | 1,0 | - |
| ≥2 anos de amido resistente | 1,10 (0,69–1,76) | 0,69 | 0,96 (0,60–1,53) | 0,86 |
| Dose cumulativa de RS e ( N = 918, 105 eventos) | ||||
| Unidades de 100 Amido Resistente | 1,00 (0,98–1,02) | 0,73 | 1,00 (0,98–1,02) | 0,91 |
| Cânceres LS não colorretais | ||||
| Análise de intenção de tratar ( N = 918, 75 eventos) | ||||
| Amido resistente versus placebo | 0,54 (0,33–0,86) | 0,010 | 0,52 (0,32–0,84) | 0,0075 |
| Análise por protocolo d ( N = 521, 44 eventos) | ||||
| ≥2 anos de placebo | 1,0 | - | 1,0 | - |
| ≥2 anos de amido resistente | 0,42 (0,22–0,81) | 0,0090 | 0,37 (0,19–0,73) | 0,0040 |
| Dose cumulativa de RS e ( N = 918, 75 eventos) | ||||
| Unidades de 100 Amido Resistente | 0,96 (0,93–0,98) | 0,0025 | 0,95 (0,92–0,98) | 0,0018 |
| Todos os cânceres de LS | ||||
| Análise de intenção de tratar ( N = 918, 174 eventos) | ||||
| Amido resistente versus placebo | 0,76 (0,56–1,02) | 0,066 | 0,69 (0,52–0,93) | 0,014 |
| Análise por protocolo d ( N = 521, 110 eventos) | ||||
| ≥2 anos de placebo | 1,0 | - | 1,0 | - |
| ≥2 anos de amido resistente | 0,80 (0,55–1,16) | 0,24 | 0,68 (0,47–0,99) | 0,044 |
| Dose cumulativa de RS e ( N = 918, 174 eventos) | ||||
| Unidades de 100 Amido Resistente | 0,99 (0,97–1,00) | 0,082 | 0,98 (0,97–1,00) | 0,031 |
| Todos os cânceres não-LS f | ||||
| Análise de intenção de tratar ( N = 918, 89 eventos) | ||||
| Amido resistente versus placebo | 0,97 (0,64–1,47) | 0,88 | 0,88 (0,56–1,40) | 0,60 |
| Análise por protocolo d ( N = 521, 54 eventos) | ||||
| ≥2 anos de placebo | 1,0 | - | 1,0 | - |
| ≥2 anos de amido resistente | 0,96 (0,56–1,64) | 0,89 | 0,97 (0,54–1,73) | 0,92 |
| Dose cumulativa de RS e ( N = 918, 89 eventos) | ||||
| Unidades de 100 Amido Resistente | 1,00 (0,97–1,02) | 0,69 | 1,00 (0,97–1,02) | 0,72 |
a Ajustado por idade e sexo em todos os participantes até 10 anos e até 20 anos na Inglaterra, Finlândia e País de Gales, designados aleatoriamente para Amido Resistente (AR) ou placebo.
b ajustado para idade de consentimento e sexo.
c Razão da taxa de incidência da regressão binomial negativa ajustada para idade de consentimento e sexo.
d O limite para 2 anos de intervenção foi o consumo de mais de 1.400 saquetas de amido; arredondado de um total de 1.461 em 2 anos para permitir o agendamento antecipado da colonoscopia de saída ou falha ocasional de dosagem.
e Unidades de 100 amidos = número total de sachês de amido consumidos dividido por 100.
f Para detalhes sobre cânceres não-LS, consulte a Tabela Suplementar S9.
Tempo até o primeiro câncer colorretal e tempo até o primeiro câncer não colorretal Câncer de síndrome de Lynch em todos os participantes do estudo CAPP2 acompanhados por 10 anos e por 20 anos na Inglaterra, Finlândia e País de Gales. Riscos proporcionais de Cox (HRs e ICs de 95%) comparando aqueles que receberam amido resistente versus aqueles que receberam placebo e representados por curvas de incidência cumulativa ( n = 918). A, Análise de intenção de tratar ( n = 463 Amido Resistente, 455 placebo) por grupo de randomização. B, Análise por protocolo de todos aqueles que atingiram 2 anos de Amido Resistente ou placebo ( n = 521). C, Análise de intenção de tratar para cânceres não colorretais da síndrome de Lynch. D, Análise por protocolo para câncer não colorretal, cânceres da síndrome de Lynch.
Análises de subconjuntos do tempo até o primeiro câncer colorretal entre os participantes são mostradas para (i) os primeiros 10 anos para todos os centros na Tabela Suplementar S5 e acompanhamento de 20 anos para Inglaterra, Finlândia e País de Gales na Tabela Suplementar S6. A Tabela Suplementar S7 mostra a distribuição no estágio de Dukes na apresentação (quando conhecido) sem diferenças aparentes de estágio entre aqueles randomizados para RS e aqueles randomizados para placebo.
Resultados do câncer LS de câncer não colorretal
Houve cânceres de LS extracolônicos entre 27 participantes no grupo RS (e 29 cânceres no geral) em comparação com 48 participantes no grupo placebo (e 53 cânceres no geral; Tabela 1 ). Este efeito protetor foi aparente na análise ITT (HR, 0,54; IC 95%, 0,33–0,86; P = 0,010; Figura 2C ) e o efeito foi maior na análise PP (HR, 0,42; IC 95%, 0,22–0,81; P = 0,0090; Tabela 3 ; Figura 2D ). Ao contabilizar vários cânceres primários usando a análise de IRR, o efeito protetor do RS contra cânceres LS não colorretais foi evidente tanto para ITT (IRR, 0,52; IC 95%, 0,32–0,84; P = 0,0075) quanto para PP (IRR, 0,37 ) . ; IC 95%, 0,19–0,73; P = 0,0040) análises ( Tabela 3 ). Esses efeitos pareceram ser particularmente pronunciados para cânceres do trato gastrointestinal superior (GI) (estômago, duodenal, ducto biliar e câncer de pâncreas; Figura Suplementar S4), que totalizaram 5 cânceres em 5 participantes naqueles randomizados para RS versus 21 cânceres em 17 participantes do grupo placebo. Os resultados foram semelhantes quando as análises foram restritas a todos os participantes do estudo CAPP2 em até 10 anos de acompanhamento (Tabela Suplementar S5; análise ITT; HR, 0,51; IC 95%, 0,30–0,85; P = 0,011 ) ; Análise PP (HR, 0,35; IC 95%, 0,17–0,72; P = 0,0044) ou para participantes na Inglaterra, Finlândia e País de Gales com até 20 anos de acompanhamento cujas informações sobre diagnósticos de câncer foram complementadas por registros nacionais (Tabela Suplementar S6; análise ITT (HR, 0,40; IC 95%, 0,20–0,78; P = 0,0077); análise PP (HR, 0,31; IC 95%, 0,12–0,77; P = 0,012). É importante ressaltar que não houve interação entre aspirina e tratamentos de RS (Tabela Suplementar S4 mostra os resultados para tratamento de RS com e sem ajuste para aspirina).
Todos os resultados do câncer LS
Os HRs para todos os cânceres de LS foram HR 0,76 (IC 95%, 0,56–1,02; P = 0,066) e HR 0,80 (IC 95%, 0,55–1,16; P = 0,24) para análises ITT e PP, respectivamente ( Tabela 3 ). No entanto, a IRR foi menor naqueles randomizados para RS em comparação com placebo tanto para ITT (IRR, 0,69; IC 95%, 0,52–0,93; P = 0,014) quanto para PP (IRR, 0,68; IC 95%, 0,47–0,99; P = 0,044) análises ( Tabela 3 ). Os resultados foram menos pronunciados quando as análises foram restritas a todos os participantes do CAPP2 com até 10 anos de acompanhamento (Tabela Suplementar S5), mas foram mais fortes quando restritas a participantes na Inglaterra, Finlândia e País de Gales com até 20 anos de acompanhamento (Tabela Suplementar S6 ). Detalhes do momento da primeira entrada pós-estudo de câncer de LS por anos desde a randomização entre os participantes são apresentados na Tabela Suplementar S8 e o tempo para o primeiro tipo de câncer de LS está resumido na Figura Suplementar S3. Não houve interação entre os tratamentos com aspirina e RS; A Tabela Suplementar S4 mostra os resultados do tratamento da RS com e sem ajuste para aspirina.
Resultados de câncer não-LS
Durante o acompanhamento, 45 e 44 tipos de câncer não-LS foram diagnosticados em participantes randomizados para RS e placebo, respectivamente ( Tabela 1 ). Não houve efeito do RS no risco de cânceres não-LS em ITT (HR, 0,97; IC 95%, 0,64–1,47; P = 0,88 ), PP (HR, 0,96; IC 95%, 0,56–1,64; P = 0,89) ou TIRs; ITT (TIR, 0,88; IC 95%, 0,56–1,40; P = 0,60) e PP (TIR, 0,97; IC 95%, 0,54–1,73; P = 0,92; Tabela 3 ). Não houve interação entre os tratamentos com aspirina e RS (a Tabela Suplementar S4 mostra os resultados marginais para o tratamento com RS com e sem ajuste para aspirina). Mais detalhes sobre cânceres não-LS que ocorrem na coorte geral estão resumidos pelo tempo desde o início da randomização na Tabela Suplementar S9.
Discussão
A randomização para RS por uma média de 25 meses não teve efeito sobre o risco de câncer colorretal em pacientes com LS após acompanhamento de longo prazo do estudo CAPP2 no teste de nossa hipótese primária. Nossos achados de nenhum efeito do RS no risco de câncer colorretal neste estudo de acompanhamento de longo prazo são consistentes com nossos achados do acompanhamento interino em média de 53 meses, que mostraram que o RS não teve efeito detectável no desenvolvimento de câncer colorretal em pacientes com LS ( 16 ). A suplementação dietética com AR durante este período de tempo limitado não emula o efeito aparentemente protetor das dietas ricas em FD contra o câncer colorretal na população em geral ( 16 ).
Em contraste, aqueles randomizados para RS tiveram risco significativamente menor de diagnóstico de câncer de LS não colorretal, nossa hipótese secundária. Este efeito protetor da RS foi robusto tanto para análises ITT como PP e foi evidente em participantes residentes em Inglaterra, Finlândia e País de Gales para os quais tivemos acompanhamento de registo nacional durante até 20 anos, bem como em toda a coorte do estudo CAPP2 com Acompanhamento de 10 anos. Não houve evidência de efeito do RS na incidência de câncer endometrial (15 diagnósticos no grupo RS, 16 no grupo placebo), o local extracolônico mais comum, mas, para todos os outros locais anatômicos, números limitados impediram conclusões. No entanto, um efeito pareceu particularmente evidente para os cancros do trato gastrointestinal superior (incluindo cancros do pâncreas, do canal biliar, do estômago e do duodeno), onde encontrámos 5 cancros em 5 participantes no RS, em comparação com 21 cancros em 17 controlos.
Dada a sua menor incidência, não é surpreendente que haja muito menos evidências de estudos epidemiológicos de associações entre a ingestão de FD e o risco de cancros do trato gastrointestinal superior do que para o cancro colorrectal (7 ) . No entanto, os resultados das meta-análises de dados de estudos de caso-controlo e de coorte prospectiva sugerem que uma maior ingestão de FD pode diminuir o risco de cancro do estômago ( 21 ) e do pâncreas ( 22 ). Num estudo de coorte prospectivo japonês, uma maior ingestão de FD foi associada a um menor cancro do ducto biliar extra-hepático ( 23 ), enquanto no estudo EPIC, um maior FD foi associado a uma redução do cancro do ducto biliar intra-hepático, mas não à incidência de cancro do tracto biliar ( 24 ).
Nossa descoberta inesperada tem implicações importantes para o manejo de pacientes com LS porque a vigilância para esses tipos de câncer é desafiadora e a sobrevivência após o diagnóstico de câncer GI superior é muito menor do que para outros cânceres de LS. Para pacientes com LS diagnosticados com menos de 65 anos, a sobrevida em 5 anos é de 0%, 29%, 61% e 67% para câncer de pâncreas, ducto biliar e vesícula biliar, estômago e duodeno, respectivamente, em comparação com 88% e 93% para câncer de cólon e endométrio, respectivamente ( 3 ). No geral, num estudo finlandês, as mortes devido a cancros do trato gastrointestinal superior representaram cerca de 30% das mortes por cancro não colorretal em pacientes com LS ( 3 ).
O RS é um componente do FD ( 14 ) e estudos de coorte prospectivos fornecem fortes evidências de que uma maior ingestão de FD está associada a um menor risco de câncer colorretal ( 6, 7 ). No entanto, poucos estudos de intervenção testaram os efeitos de uma maior ingestão de FD no risco de cancro colorrectal. Uma meta-análise recente dos resultados de 5 estudos que testaram o efeito do DF na recorrência de pólipos adenomatosos colorretais não encontrou diferença no número de pessoas com ≥1 adenoma (RR, 1,04; IC 95%, 0,95–1,13), >1 adenoma (RR, 1,06; IC 95%, 0,94–1,20) ou ≥1 adenoma ≥1 cm (RR, 0,99; IC 95%, 0,82–1,20; ref. 25 ). Os autores concluíram que há falta de evidências de ensaios clínicos randomizados de que o aumento da FD reduza a recorrência de pólipos, mas que os resultados devem ser interpretados com cautela devido à taxa relativamente alta de perda de acompanhamento e porque a recorrência de pólipos foi usada como um substituto para o câncer colorretal. .
Nosso ensaio clínico randomizado (ECR) anterior de pacientes com câncer colorretal que receberam RS mostrou redução da proliferação celular na parte superior das criptas do cólon e alterações na expressão gênica que foram consistentes com efeitos antineoplásicos ( 26 ) Meta-análise dos resultados de dois estudos que relataram resultados de câncer colorretal em ≤4 anos de intervenção ( 27, 28 ) mostraram maior risco de câncer colorretal naqueles randomizados para DF (RR, 2,7; IC 95%, 1,07–6,85; ref. 25 ). No entanto, houve poucos eventos de cancro colorrectal (23 entre 2.794 participantes) e a evidência foi classificada como de baixa qualidade ( 25 ).
O RS é fermentado por múltiplas bactérias do cólon humano, incluindo membros das famílias Ruminococcaceae , Lachnospiraceae , Erysipelotrichaceae e Clostridiaceae que são produtoras de butirato ( 29 ) e envolve sinergia entre degradadores primários de RS e eliminadores secundários de amido ( 30 ). O butirato suprime a proliferação de células cancerígenas e pode aumentar a apoptose ( 31 ). Além disso, as células defeituosas na MMR podem ser mais suscetíveis aos efeitos antineoplásicos do butirato ( 32 ). No estudo CAPP1, randomizamos 227 participantes com polipose adenomatosa familiar para RS ou placebo por uma média de 17 meses ( 33 ). RS não teve efeito no número ou tamanho dos pólipos, mas o comprimento das criptas da mucosa colorretal diminuiu naqueles randomizados para RS ( 33 ). Há evidências de estudos mecanísticos de curto prazo de que o RS e/ou seus produtos finais de fermentação são antineoplásicos; por exemplo, num estudo de intervenção humana bem controlado, no qual adultos saudáveis consumiram quantidades elevadas de carne vermelha (um factor de risco para cancro do intestino) durante 4 semanas, a suplementação com AR reduziu múltiplos biomarcadores de risco de cancro, incluindo o padrão de expressão de cancro oncogénico. microRNAs e redução de adutos de O6-metil-2-desoxiguanosina induzidos por carne vermelha ( 34 ).
Um efeito indireto da RS na resposta imune a um tumor altamente imunogênico poderia explicar o efeito no amplo espectro de cânceres não colorretais, embora isso não explique a falta de efeito no cólon ou no endométrio. Os mecanismos através dos quais o RS parece ter um efeito protetor nos tumores do trato gastrointestinal superior não são aparentes. Em um modelo de xenoenxerto de camundongo com câncer de pâncreas, o RS reduziu o crescimento tumoral e a expressão do marcador de proliferação celular Ki67 em tumores ( 35 ). Estudos muito recentes em ratos revelaram um papel central do butirato (um produto de fermentação derivado do RS) na reversão da progressão da pancreatite necrosante ( 36 ). Embora as ligações causais permaneçam obscuras, a pancreatite parece aumentar o risco de cancro do pâncreas ( 37 ). Não há, no entanto, nenhuma sugestão de que a pancreatite seja uma característica da LS.
Uma possível explicação para nossos achados poderia ser um efeito do RS nos ácidos biliares secundários totais e, especialmente, não conjugados. Os sais biliares que saem do íleo terminal para o cólon são expostos às hidrolases dos sais biliares (expressas por múltiplas bactérias intestinais) e metabolizados em ácidos biliares secundários ( 38 ); estes podem promover a carcinogênese ( 39 ) ao induzir células-tronco cancerígenas ( 40 ). Estudos de intervenção em voluntários saudáveis ( 41 ) e participantes com adenomas colorretais recentes mostraram que o RS reduziu as concentrações fecais de ácidos biliares totais e secundários ( 42 ). Os ácidos biliares secundários inferiores podem resultar de alterações induzidas pelo RS no metabolismo dos ácidos biliares pela microbiota intestinal, mas o RS também pode alterar os padrões dos ácidos biliares através de vias independentes do microbioma ( 43 ).
Há evidências crescentes de que o cancro do pâncreas está associado a alterações distintas no microbioma intestinal ( 38 ), mas até à data, não está claro se essas alterações são causas ou consequências da doença. Se forem causais, então a manipulação do microbioma via RS ( 44 ) pode oferecer potencial para redução do risco deste cancro difícil.
Os efeitos antineoplásicos também podem ser mediados através da modulação microbiana da homeostase imunológica ( 45 ). Isto foi demonstrado em estudos experimentais mostrando estimulação diferencial de receptores Toll-like e atenuação de citocinas pró-inflamatórias em células dendríticas ( 46 ). Embora os mecanismos através dos quais o RS reduz o risco de cancro do trato gastrointestinal superior ainda não tenham sido descobertos, é provável que envolvam a microbiota intestinal, uma vez que, por definição, o RS não é digerido no intestino delgado, mas é fermentado em SCFA pelas bactérias comensais no intestino delgado. intestino grosso ( 14 ).
A declaração de consenso do Consórcio Internacional do Microbioma do Cancro (ICMC) concluiu que, apesar das evidências mecanicistas e de apoio provenientes de estudos em animais e humanos, não existem atualmente provas diretas de que o microbioma comensal humano seja um determinante chave na etiopatogenia do cancro (47 ) . No entanto, a recente descoberta de que alguns casos de cancro colorrectal podem ser devidos à exposição a bactérias que transportam a ilha de patogenicidade pks produtora de colibactina ( 48 ), que induz instabilidade cromossómica e danos no ADN ( 49 ), indica um novo mecanismo através do qual factores dietéticos podem influenciar risco de câncer colorretal. O ICMC concluiu que o microbioma representa um ápice de um interactoma tripartido e multidirecional [os outros ápices são fatores ambientais (incluindo dieta) e vulnerabilidade epigenética/genética do hospedeiro] que impulsiona a carcinogênese (47 ) . Nossa descoberta de que um suplemento de RS reduziu os cânceres gastrointestinais superiores em pacientes com LS, que apresentam maior suscetibilidade genética, deve levar a uma investigação mecanicista adicional.
Uma análise recente da pesquisa NHANES de 2015 a 2016 sugeriu que os adultos americanos comem, em média, 4,0 g de RS/dia ( 50 ). O suplemento usado no CAPP2 forneceu uma dose diária de RS equivalente a comer uma banana com ponta verde. Assim, os potenciais benefícios para a saúde observados neste estudo de intervenção podem ser alcançáveis na população mais ampla de portadores do gene LS com uma modesta mudança na dieta.
Um ponto forte importante deste estudo foi que o acompanhamento cego foi mantido até o acompanhamento planejado de 10 anos a partir do recrutamento, complementado por dados confiáveis de registro nacional na Inglaterra, País de Gales e Finlândia. Encontramos fortes evidências de falta de efeito do RS no risco de câncer colorretal e uma redução claramente significativa em outros tipos de câncer de LS. Possíveis mecanismos são explorados, mas estes não puderam ser investigados neste estudo na ausência de um biobanco adequado.
Um ponto fraco destes resultados é que a nossa hipótese original se concentrou no cancro colorrectal, onde nenhum efeito foi encontrado. A detecção de um efeito noutros cancros do LS tanto tempo após uma intervenção relativamente breve é surpreendente, mas não impossível; mutagênicos podem danificar células-tronco e levar à malignidade muitos anos depois, especialmente quando os mecanismos de reparo do DNA estão prejudicados.
Em conclusão, não encontramos evidências de que o RS altere o risco de câncer colorretal em LS, mas aqueles randomizados para RS têm risco significativamente menor de câncer não colorretal. Cânceres de LS, especialmente cânceres gastrointestinais superiores. Dado que o diagnóstico e o tratamento destes cancros são difíceis, esta descoberta tem benefícios potenciais substanciais para pacientes com LS. Além disso, a possibilidade de que o RS, e por analogia outras formas de DF, possam reduzir os cancros do trato gastrointestinal superior na população em geral, deve ser investigada em estudos de coorte prospectivos em larga escala.
Divulgações dos Autores
JC Mathers relata subsídios do Medical Research Council e do Cancer Research UK e apoio não financeiro da National Stach e da Bayer durante a condução do estudo. F. Macrae relata doações do Cancer Council of Victoria, NSW Cancer Council, SA Cancer Council e Queensland Cancer Fund, e apoio não financeiro da Bayer durante a condução do estudo. TT Seppälä informa honorários pessoais da Boehringer Ingelheim Finlândia e Amgen Finlândia, subsídios da Fundação Jane e Aatos Erkko, Fundação Sigrid Juselius, Fundação Emil Aaltonen, Fundação Relander, Academia da Finlândia, Sociedade do Câncer Finlândia, Fundação Médica Finlandesa, Fundação Instrumentarium Science e iCAN Precision Medicine Flagship da Academia da Finlândia fora do trabalho submetido e é o CEO e co-proprietário da Healthfund Finland. Nenhuma divulgação foi relatada pelos outros autores.
Contribuições dos Autores
JC Mathers: Redação – revisão e edição. F. Elliott: Análise formal. F. Macrae: Investigador principal. J.-P. Mecklin: Investigador principal. G. Möslein: Investigador principal. FE McRonald: Análise formal. L. Bertario: Investigador principal. DG Evans: Investigador principal. A. Gerdes: Investigador principal. JW Ho: Investigador principal. A. Lindblom: Investigador principal. PJ Morrison: investigador principal. J. Rashbass: Análise formal. RS Ramesar: Investigador principal. TT Seppälä: Investigador principal. HJ Thomas: investigador principal. HJ Sheth: Análise de dados. K. Pylvänäinen: Administração do projeto. L. Reed: Administração do projeto. GM Borthwick: Redação – revisão e edição. DT Bispo: Análise formal. J. Burn: Conceitualização, aquisição de financiamento, redação-revisão e edição.
Agradecimentos
J. Burn, DT Bishop e JC Mathers receberam subsídios da Cancer Research UK, da Comissão Europeia, do Conselho de Pesquisa Médica e do Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde.
Dedicamos este trabalho à memória de nossos falecidos amigos e colegas Henry Lynch, Doug Altman e Lynn Faulds Wood. Eles fizeram contribuições importantes, respectivamente, para o desenho, análise e condução deste estudo. O ensaio CAPP2 foi possível graças aos esforços dedicados de Pam Chapman e Gail Barker, juntamente com o compromisso dos participantes e da equipe de pesquisa de todos os locais CAPP2 do Reino Unido e internacionais, com agradecimentos especiais a Pascale Ives (aposentado). Agradecemos aos outros investigadores do CAPP2, incluindo:
Prof. Alex Boussioutas MD, Universidade de Melbourne, Peter MacCallum Cancer Centre, Royal Melbourne Hospitals, Melbourne, Austrália; Dra. Carole Brewer MD, Royal Devon e Exeter NHS Foundation Trust, Exeter, Reino Unido; Dr. Jackie Cook, MD Sheffield Children's Hospital, Sheffield Children's NHS Foundation Trust, Sheffield, Reino Unido; Profa Diana Eccles MD, Faculdade de Medicina, Universidade de Southampton, Southampton, Reino Unido; Dr. Anthony Ellis MD, Departamento de Medicina, Universidade de Liverpool e Departamento de Gastroenterologia, Royal Liverpool University Hospital, Liverpool, Reino Unido; Prof Shirley V Hodgson MD, Emérito, St Georges, Londres, Reino Unido; Prof Jan Lubinski MD, Departamento de Genética e Patologia, Pomeranian Medical University, Szczecin, Polônia; Prof Eamonn R Maher MD, Universidade de Cambridge, NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cancer Research UK Cambridge Biomedical Campus, Cambridge, Reino Unido; Dra. Mary EM Porteous MD, Universidade de Edimburgo, SE Scotland Genetics Service, Edimburgo, Reino Unido; Prof Julian Sampson MD, Divisão de Câncer e Genética, Faculdade de Medicina, Universidade de Cardiff, Cardiff, Reino Unido; Prof Rodney J Scott PhD, Disciplina de Genética Médica, Universidade de Newcastle, NSW, Austrália e Hunter Medical Research Institute & Division of Molecular Medicine, NSW Health Pathology North, John Hunter Hospital, NSW, Austrália; Dra. Lucy Side MD, Serviço de Genética Clínica de Wessex, Hospitais Universitários de Southampton, Reino Unido. Nossos agradecimentos aos seguintes investigadores: Dra. Marie Luise Bisgaard, Dra. Carol Chu, Dr. Paulo Fidalgo, Prof. Steven Gallinger, Dra. Tessa Homfray, Dr. Pierre Hutter, Prof. Julio Leite, Dr. James MacKay, Prof. Vicky Murday, Dra. Cristina Oliani, Dra. Sylviane Olschwang, Dr. Pedro Perez Segura, Dra. Gabriella Pichert, Prof. Andre-Pascale Sappino, Dr. Alfonso Tempesta, Prof. Hans FA Vasen, Dr. Ian Walpole. Reconhecemos a contribuição da falecida Caroline Langman. Nossos agradecimentos ao Dr. Brian Shand e Andrew Bacon, Public Health England, Reino Unido, por sua experiência no desenvolvimento do código de pseudonimização. Reconhecemos o apoio da Bayer Pharma Ag, da National Starch & Chemical Company e da Barbour Foundation. Também reconhecemos a contribuição da TrakGene Genetics Information Management Solutions ( www.trakgene.com ) por fornecer o software de banco de dados que dá suporte a este estudo.
Os custos de publicação deste artigo foram custeados em parte pelo pagamento de taxas de página. Este artigo deve, portanto, ser marcado como anúncio de acordo com 18 USC Seção 1734 apenas para indicar este fato.
