O uso de tetrahidrocanabinol está associado a um aumento no tempo de sobrevivência em pacientes paliativos com câncer: um estudo retrospectivo de coorte multicêntrico
Dados associados
Abstrato
Introdução
O tetrahidrocanabinol (THC) é frequentemente prescrito para pacientes paliativos ambulatoriais para melhorar a qualidade do sono e o apetite e para reduzir a ansiedade, o estresse e a dor. No entanto, não se sabe se o THC também tem efeito na mortalidade destes pacientes.
Método
O objetivo foi o impacto do THC na mortalidade de pacientes paliativos ambulatoriais. Para tanto, foram utilizados dados da documentação de tratamento paliativo de cinco equipes ambulatoriais de cuidados paliativos em Brandemburgo, Alemanha. O tempo de sobrevivência foi calculado para 3 grupos de pacientes: (1) sem THC; (2) com THC em dosagem baixa (≤4,7 mg por dia); e (3) THC em doses mais elevadas (≥4,7 mg por dia). A análise foi feita para 2 coortes de pacientes. Coorte 1: todos os pacientes com sobrevida de pelo menos 7 dias após inclusão em cuidados paliativos ambulatoriais especializados (SAPC) e coorte 2: subgrupo de pacientes com sobrevida entre 7 e 100 dias. Foram criadas curvas de Kaplan-Meier e realizada análise multivariada para investigar o impacto do THC na mortalidade.
Resultados
Um total de 9.419 pacientes com tempo de sobrevida de pelo menos 7 dias após inclusão no SAPC foram incluídos na análise (coorte 1). 7.085 deles tiveram tempo de sobrevivência entre 7 e 100 dias (coorte 2). Em ambas as coortes, o tempo de sobrevivência foi significativamente prolongado pelo THC, mas apenas quando a dose diária de THC estava acima da mediana de 4,7 mg. O tempo de sobrevivência foi 15 dias maior na coorte 2 (40 vs. 25 dias), quando foram prescritos mais de 4,7 mg de THC por dia.
Conclusão
O uso de THC está associado a um aumento significativo no tempo de sobrevivência em pacientes paliativos ambulatoriais que sobrevivem mais de 7 dias ao início da prescrição de THC e cujo uso de THC é >4,7 mg/dia.
Introdução
O uso de medicamentos à base de cannabis (CBM) por equipes treinadas em cuidados paliativos (PCTs) ainda é muito limitado na Alemanha, embora a lei alemã que altera as disposições sobre medicamentos narcóticos e outras disposições relacionadas de 2017 tenha sido explicitamente direcionada para melhorar os cuidados aos pacientes paliativos [ 1 ] . Porém, muitos médicos e enfermeiros que atuam em cuidados paliativos observam os efeitos positivos do tetrahidrocanabinol (THC) em sua prática diária, incluindo a redução da morbidade e de eventos adversos a medicamentos, bem como a melhora na qualidade de vida. Schleider et al. [ 2 ] realizaram uma análise de um grupo de pacientes com câncer em Israel e relataram que a terapia CBM foi bem tolerada e foi uma opção eficaz e segura para ajudar os pacientes a lidar com os sintomas relacionados à malignidade. Macari et al. [ 3 ] realizaram uma pesquisa com uma população comunitária de hematologia-oncologia em Michigan e relataram redução da dor em 81% dos pacientes, aumento do apetite em 77% e redução da ansiedade em 73% dos pacientes. Wendelmuth et al. [ 4 ] relataram benefícios terapêuticos substanciais da CBM para o tratamento da dor geriátrica e para pacientes paliativos com eventos adversos toleráveis em atendimento ambulatorial na Alemanha.
A melhora dos sintomas acima mencionados levou à melhoria da qualidade de vida nessa fase da doença, podendo também prolongar a sobrevida no período de cuidados paliativos. No entanto, até onde sabemos, não existem dados sobre o impacto do CBM na mortalidade em pacientes paliativos ambulatoriais. Assim, este estudo foi realizado para investigar o impacto do THC como uma das substâncias CBM mais relevantes no tempo de sobrevivência em um grupo de pacientes paliativos ambulatoriais em Brandemburgo.
Materiais e métodos
Configuração e coleta de dados
Na Alemanha, existe um sistema especial para a organização de cuidados paliativos ambulatoriais. Na primeira etapa, são os clínicos gerais que costumam cuidar dos pacientes paliativos. À medida que a doença progride juntamente com sintomas graves, os pacientes podem ser incluídos nos chamados cuidados paliativos ambulatoriais especializados (SAPC). No SAPC, estes pacientes são atendidos por equipas dedicadas de médicos e enfermeiros com qualificações adicionais em medicina paliativa. Existem dois requisitos para que seja administrado pelo médico assistente e que os custos do tratamento sejam primeiro aprovados pela seguradora de saúde do paciente. Depois que o provedor aprovar o tratamento, o SAPC poderá começar. O dia da primeira consulta médica de um PCT é o ponto de partida para o cálculo do tempo de sobrevivência de todos os pacientes paliativos incluídos no estudo.
Além disso, uma pesquisa com o acompanhante, exigida por lei, deve ser realizada antes que o CBM possa ser utilizado em cuidados paliativos. PalliDOC ® é um dos sistemas de documentação que atende a esta exigência legal. Inclui dados demográficos dos pacientes, o início e o fim do SAPC, diagnósticos, sintomas e a dosagem de CBM, por exemplo, THC. Em Brandemburgo, muitos PCTs utilizam PalliDOC ® . PCTs em Brandenburg que usam PalliDOC ® foram convidados a participar desta análise retrospectiva. Cinco equipes concordaram e forneceram dados retrospectivamente para pacientes com SAPC que morreram entre 1º de abril de 2017 e 30 de setembro de 2021.
Análise Estatística
Os dados dos pacientes dos cinco centros foram combinados e os pacientes foram estratificados em três grupos de acordo com o tempo de sobrevivência (duração da terapia desde o início no SAPC até a morte):
- Tempo de sobrevivência <7 dias
- Tempo de sobrevivência >7 (coorte 1)
- Tempo de sobrevivência >7 dias, mas não >100 dias (coorte 2).
A terapia com THC não é indicada para alguns pacientes devido à gravidade da doença. Geralmente leva cerca de 1 semana antes que o tratamento com THC possa ser iniciado e ver o primeiro resultado da terapia como resultado das regulamentações alemãs relativas à prescrição de CBM para pacientes com SAPC. Portanto, o primeiro grupo foi excluído de análises posteriores.
Outros pacientes permanecem em SAPC por mais tempo do que o esperado. Não são, portanto, verdadeiros pacientes paliativos do ponto de vista dos regulamentos da SAPC. Assim, as duas coortes foram analisadas separadamente: primeiro, o grupo de todos os pacientes com sobrevida igual ou superior a 7 dias (coorte 1) e, segundo, o subgrupo de pacientes paliativos cujo tempo de sobrevida foi entre 7 e 100 dias (coorte 2). , o que talvez melhor caracterize o status de cuidados paliativos.
Além da simples questão de saber se uma dose de THC foi administrada (sim/não), calculamos categorias de tratamento com THC dependendo da quantidade da dose diária de um paciente na coorte 2: (1) nenhum THC administrado, (2) <mediana de THC dose por dia, (3) ≥ dose média de THC por dia. Na nossa coorte 1, a dose média diária de THC foi de 4,7 mg. Para criar dois grupos de tamanho igual para análise estatística, esse número de dosagem foi utilizado como parâmetro de corte.
A dosagem de THC geralmente começava com uma dose muito baixa. Após um curto período de observação, foi tomada a decisão de aumentar a dosagem. Este procedimento foi repetido até que efeitos terapêuticos suficientes (por exemplo, menos ansiedade) e/ou tolerabilidade fossem alcançados. Apenas o último valor de dose registrado no sistema de documentação foi levado em consideração para esta estratificação.
Na análise descritiva foram calculados número e percentual, ou mediana e intervalo interquartil, dependendo da distribuição dos parâmetros. As diferenças foram testadas usando o teste do χ 2 ou o teste da soma de postos de Wilcoxon. Calculamos curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier e testamos as diferenças com o teste log rank (Mantel-Cox) para visualizar os tempos de sobrevivência dos grupos de tratamento com THC.
Na análise multivariável, foram calculados modelos de risco proporcionais de Cox para analisar o efeito independente de uma dose de THC no tempo de sobrevivência. Nossos modelos foram estendidos para modelos que incorporam efeitos aleatórios específicos de cluster para levar em conta a homogeneidade dos resultados dentro do cluster. Esses efeitos aleatórios denotam risco aumentado ou diminuído para classes distintas (por exemplo, clusters como PCTs) [ 5 ].
Calculamos um modelo bruto, apenas com o parâmetro de tratamento do CBM, um modelo ajustado por idade e sexo e, finalmente, um modelo que incluiu todos os parâmetros significativos onde também foram considerados os parâmetros de sintomas dos pacientes. p < 0,05 foi considerado significativo. Todas as análises foram de natureza exploratória e foram realizadas no SPSS versão 29 (IBM SPSS Statistics, Somer, NY, EUA) e SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, EUA).
Os médicos na Alemanha são obrigados pela “Lei que altera as disposições sobre medicamentos narcóticos e outras disposições relacionadas” alemã de 2017 a documentar o tratamento em uma pesquisa complementar. Como todos os dados utilizados para esta publicação foram coletados de acordo com esta lei na pesquisa complementar exigida por lei, não foi necessária aprovação ética ou consentimento informado. Apenas dados anonimizados foram utilizados para esta análise.
Resultados
Um total de 11.883 pacientes foram documentados pelos cinco PCTs. Após a exclusão dos pacientes com sobrevida inferior a 7 dias no SAPC, permaneceram 9.419 pacientes (coorte 1). A Coorte 2 compreendeu 7.085 pacientes com sobrevida entre 7 e 100 dias após inclusão no SAPC.tabela 1mostra as características dos pacientes dos 3 grupos de pacientes com base no tempo de sobrevivência após inclusão no SAPC. O tempo médio de sobrevivência na coorte 2 foi de 25 dias.
Tabela 1.
Características gerais do paciente ( N = 11.883) estratificadas de acordo com o tempo de sobrevivência (tempo de terapia SAPC desde o início até a morte)
| Parâmetro | Categoria | Tempo de sobrevivência (desde o início do SAPC até a morte) | valor p | ||
|---|---|---|---|---|---|
| <7 dias, N (%)/Med (IQR) | 7–100 dias, N (%)/Méd (IQR) | >100 dias, N (%)/Med (IQR) | |||
| Pacientes | 2.464 (100) | 7.085 (100) | 2.334 (100) | ||
| Centro | A | 466 (18,9) | 1.265 (17,9) | 491 (21) | <0,001 |
| B | 390 (15,8) | 914 (12,9) | 308 (13,2) | ||
| C | 983 (39,9) | 3.263 (46,1) | 1.087 (46,6) | ||
| D | 598 (24,3) | 1.548 (21,8) | 425 (18,2) | ||
| E | 27 (1.1) | 95 (1,3) | 23 (1) | ||
| Anos de idade | Médio (IQR) | 80 (72–87) | 77 (66–83) | 74 (63–81) | <0,001 |
| Grupo de idade | <56 anos | 129 (5.2) | 668 (9,4) | 287 (12,3) | <0,001 |
| >75 anos | 1.629 (66,1) | 3.842 (54,2) | 1.073 (46) | ||
| 56–65 anos | 254 (10,3) | 989 (14) | 438 (18,8) | ||
| 66-75 anos | 452 (18,3) | 1.586 (22,4) | 536 (23) | ||
| Gênero | Fêmea | 1.199 (48,7) | 3.332 (47) | 1.133 (48,5) | 0,240 |
| Macho | 1.265 (51,3) | 3.753 (53) | 1.201 (51,5) | ||
| Principais sintomas | Dor | 1.487 (60,3) | 4.518 (63,8) | 1.422 (60,9) | 0,002 |
| Urologia | 214 (8,7) | 714 (10.1) | 293 (12,6) | <0,001 | |
| Cardio-respiratório | 1.017 (41,3) | 2.439 (34,4) | 769 (32,9) | <0,001 | |
| Gastrointestinal | 630 (25,6) | 2.576 (36,4) | 825 (35,3) | <0,001 | |
| Ferimento | 169 (6,9) | 525 (7,4) | 195 (8,4) | 0,135 | |
| Neuropsiquiátrica | 1.289 (52,3) | 3.463 (48,9) | 1.104 (47,3) | 0,001 | |
| Outros sintomas graves | 1.793 (72,8) | 4.817 (68) | 1.565 (67,1) | <0,001 | |
| Tempo de sobrevivência, dias | Médio (IQR) | 3 (2–5) | 25 (13–49) | 209 (139–369) | <0,001 |
| THC | Não | 2.446 (99,3) | 6.875 (97) | 2.234 (95,7) | <0,001 |
| Sim | 18 (0,7) | 210 (3) | 100 (4,3) | ||
| Dose de THC, mg/dia | Médio (IQR) | 2,4 (2,4–4,8) | 4,7 (2,4–7,2) | 6,8 (3,2–9,6) | <0,001 |
| Dose de THC | ≤4,7 mg/dia | 13 (72,2) | 105 (50) | 32 (32) | <0,001 |
| >4,7 mg/dia | 5 (27,8) | 105 (50) | 68 (68) | ||
Med, mediana; IIQ, intervalo interquartil; N , número; THC, tetrahidrocanabinol.
310 pacientes (3,3%) na coorte 1 receberam THC com dosagem >6,8 mg/dia – THC mediano. Na coorte, 2.210 pacientes (3,0%) receberam uma dose diária média de THC de 4,7 mg; portanto, estratificamos os dados de acordo com uma dose diária menor ou igual a 4,7 mg e superior a 4,7 mg.Tabelas 2ee33mostram as características dos pacientes das coortes 1 e 2 com base no fato de terem recebido terapia com THC (sim/não) e na dosagem (menor ou igual a/mais de 4,7 mg/dia).
Mesa 2.
Pacientes ( N = 9.419) com tempo de sobrevivência (tempo de terapia SAPC desde o início até a morte) de pelo menos 7 dias estratificados de acordo com o tratamento diário com tetrahidrocanabinol (THC) (Coorte 1)
| Parâmetro | Categoria | THC | valor p * | Dose de THC | valor p ** | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| não, N (%)/Med (IQR) | sim, N (%)/Med (IQR) | ≤4,7 mg/dia, N (%)/Med (IQR) | >4,7 mg/dia, N (%)/Med (IQR) | ||||
| Pacientes | 9.109 (100) | 310 (100) | 137 (100) | 173 (100) | |||
| Centro | A | 1.731 (19) | 25 (8.1) | <0,001 | 7 (5.1) | 18 (10,4) | <0,001 |
| B | 1.030 (11,3) | 192 (61,9) | 94 (68,6) | 98 (56,6) | |||
| C | 4.334 (47,6) | 16 (5.2) | 5 (3,6) | 11 (6,4) | |||
| D | 1.911 (21%) | 62 (20) | 25 (18,2) | 37 (21,4) | |||
| E | 103 (1.1) | 15 (4,8) | 6 (4,4) | 9 (5.2) | |||
| Anos de idade | Médio (IQR) | 76 (66–83) | 71 (62–81) | <0,001 | 74 (64–81) | 71 (61–81) | <0,001 |
| Grupo de idade | <56 anos | 912 (10) | 43 (13,9) | <0,001 | 15 (10,9) | 28 (16,2) | <0,001 |
| >75 anos | 4.787 (52,6) | 128 (41,3) | 64 (46,7) | 64 (37) | |||
| 56–65 anos | 1.357 (14,9) | 70 (22,6) | 27 (19,7) | 43 (24,9) | |||
| 66-75 anos | 2.053 (22,5) | 69 (22,3) | 31 (22,6) | 38 (22) | |||
| Gênero | Fêmea | 4.327 (47,5) | 138 (44,5) | 0,300 | 68 (49,6) | 70 (40,5) | 0,161 |
| Macho | 4.782 (52,5) | 172 (55,5) | 69 (50,4) | 103 (59,5) | |||
| Principais sintomas | Dor | 5.781 (63,5) | 159 (51,3) | <0,001 | 71 (51,8) | 88 (50,9) | <0,001 |
| Urologia | 988 (10,8) | 19 (6.1) | 0,008 | 10 (7,3) | 9 (5.2) | 0,025 | |
| Cardio-respiratório | 3.132 (34,4) | 76 (24,5) | <0,001 | 32 (23,4) | 44 (25,4) | <0,001 | |
| Gastrointestinal | 3.301 (36,2) | 100 (32,3) | 0,151 | 40 (29,2) | 60 (34,7) | 0,217 | |
| Ferimento | 713 (7,8) | 7 (2,3) | <0,001 | 1 (0,7) | 6 (3,5) | <0,001 | |
| Neuropsiquiátrica | 4.462 (49) | 105 (33,9) | <0,001 | 55 (40,1) | 50 (28,9) | <0,001 | |
| Outros sintomas graves | 6.180 (67,8) | 202 (65,2) | 0,320 | 96 (70,1) | 106 (61,3) | 0,157 | |
| Dose de THC, mg/dia (cont.) | Médio (IQR) | 4,8 (2,4–8) | 2,4 (2,4–3,2) | 7,5 (4,8–12) | <0,001 | ||
| Tempo de sobrevivência, dias (cont.) | Médio (IQR) | 38 (16–98) | 55 (25–132) | <0,001 | 35 (16–93) | 74 (33–176) | <0,001 |
| Tempo de sobrevivência (cat.) | 7–100 dias | 6.875 (75,5) | 210 (67,7) | 0,002 | 105 (76,6) | 105 (60,7) | <0,001 |
| >100 dias | 2.234 (24,5) | 100 (32,3) | 0,002 | 32 (23,4) | 68 (39,3) | ||
Med, mediana; IIQ, intervalo interquartil; N , número; THC, tetrahidrocanabinol.
* Valor de p comparado THC sim com não.
**Comparação sem THC com dose de THC ≤4,7 e >4,7 grupo.
Tabela 3.
Pacientes ( N = 7.085) com sobrevida de 7 a 100 dias estratificados de acordo com tratamento diário com tetrahidrocanabinol (THC) (coorte 2)
| Parâmetro | Categoria | THC | valor p * | Dose de THC | valor p ** | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| não, N (%)/Med (IQR) | sim, N (%)/Med (IQR) | ≤4,7 mg/dia, N (%)/Med (IQR) | >4,7 mg/dia, N (%)/Med (IQR) | ||||
| Pacientes | 6.875 (100) | 210 (100) | 105 (100) | 105 (100) | |||
| Centro | A | 1.252 (18,2) | 13 (6.2) | <0,001 | 2 (1,9) | 11 (10,5) | <0,001 |
| B | 782 (11,4) | 132 (62,9) | 79 (75,2) | 53 (50,5) | |||
| C | 3.252 (47,3) | 11 (5.2) | 3 (2,9) | 8 (7,6) | |||
| D | 1.505 (21,9) | 43 (20,5) | 17 (16,2) | 26 (24,8) | |||
| E | 84 (1,2) | 11 (5.2) | 4 (3,8) | 7 (6,7) | |||
| Anos de idade | Médio (IQR) | 77 (66–83) | 72 (62–81) | 0,002 | 76 (64–81) | 71 (62–81) | 0,006 |
| Grupo de idade | <56 anos | 643 (9,4) | 25 (11,9) | 0,007 | 11 (10,5) | 14 (13,3) | 0,029 |
| 56–65 anos | 945 (13,7) | 44 (21) | 53 (50,5) | 43 (41) | |||
| 66-75 anos | 1.541 (22,4) | 45 (21,4) | 20 (19) | 24 (22,9) | |||
| >75 anos | 3.746 (54,5) | 96 (45,7) | 21 (20) | 24 (22,9) | |||
| Gênero | Fêmea | 3.238 (47,1) | 94 (44,8) | 0,504 | 51 (48,6) | 43 (41) | 0,434 |
| Macho | 3.637 (52,9) | 116 (55,2) | 54 (51,4) | 62 (59) | |||
| Sintoma principal | Dor | 4.414 (64,2) | 104 (49,5) | <0,001 | 55 (52,4) | 49 (46,7) | <0,001 |
| Urologia | 701 (10,2) | 13 (6.2) | 0,057 | 8 (7,6) | 5 (4,8) | 0,130 | |
| Cardio-respiratório | 2.391 (34,8) | 48 (22,9) | <0,001 | 20 (19) | 28 (26,7) | <0,001 | |
| Gastrointestinal | 2.506 (36,5) | 70 (33,3) | 0,355 | 29 (27,6) | 41 (39) | 0,148 | |
| Ferimento | 519 (7,5) | 6 (2,9) | 0,011 | 0 (0) | 6 (5,7) | 0,011 | |
| Neuropsiquiátrica | 3.390 (49,3) | 73 (34,8) | <0,001 | 44 (41,9) | 29 (27,6) | <0,001 | |
| Outros sintomas graves | 4.680 (68,1) | 137 (65,2) | 0,386 | 75 (71,4) | 62 (59) | 0,108 | |
| Dose de THC, mg/dia | Médio (IQR) | 4,7 (2,4–7,2) | <0,001 | 2,4 (2,4–3,2) | 7,2 (4,8–12) | <0,001 | |
| Tempo de sobrevivência, um dia | Médio (IQR) | 25 (13–49) | 33 (18–56) | <0,001 | 25 (14–47) | 40 (25–66) | <0,001 |
Med, mediana; IIQ, intervalo interquartil; N , número; THC, tetrahidrocanabinol.
a Tempo de sobrevivência, tempo de terapia desde o início até a morte.
* Valor de p comparado THC sim com não.
**Comparação sem THC com dose de THC ≤4,7 e >4,7 grupo.
Independentemente da dosagem de THC, a terapia com CBM foi associada a uma sobrevida média prolongada após o início do tratamento com SAPC - de 38 a 55 dias na coorte 1 e de 25 a 33 dias na coorte 2. Quando uma dose mais alta de THC foi administrada, um dos mais de 4,7 mg, o tempo médio de sobrevivência aumentou para 74 dias na coorte 1 e 40 dias na coorte 2. O prolongamento do tempo de sobrevivência na coorte 2 em comparação com pacientes que não foram tratados com THC foi de 15 dias.Figuras 1ee22mostram os resultados das estatísticas de Kaplan-Meier para as coortes 1 e 2, respectivamente. O THC teve impacto na mortalidade em ambos os grupos, mas apenas quando foi administrada uma dose superior a 4,7 mg por dia.
Curva de Kaplan-Meier pela dose de tetrahidrocanabinol (THC) para pacientes com sobrevida ≥7 dias. Pacientes com tempo de sobrevivência ≥7 dias: log rank (Mantel-Cox) p < 0,001, teste de igualdade de distribuições de sobrevivência para os diferentes níveis de doses de THC: sem THC/≤4,7 mg por dia/>4,7 mg por dia.
Curva de Kaplan-Meier por dose diária de tetrahidrocanabinol (THC) para pacientes com sobrevida de 7 a 100 dias. Pacientes com tempo de sobrevivência de 7 a 100 dias: log rank (Mantel-Cox) p < 0,001, teste de igualdade de distribuições de sobrevivência para os diferentes níveis de doses de THC: sem THC/≤4,7 mg por dia/>4,7 mg por dia.
Os resultados da análise multivariável para ambas as coortes podem ser vistos emTabela 4. Em relação à coorte 1, esta análise confirmou o efeito significativo de uma dose mais elevada de THC no tempo de sobrevivência, em oposição a nenhum THC, com uma taxa de risco de 0,69 (IC 95: 0,59-0,81) no modelo ajustado, enquanto uma dose de THC inferior a 4,7 mg/dia não mostraram qualquer efeito.
Tabela 4.
Resultados da análise multivariável com regressão de risco proporcional de Cox (ambas as coortes)
| Parâmetro | Categoria | Taxa de risco | Razão de risco IC de 95% | valor p |
|---|---|---|---|---|
| Coorte 1: tempo de sobrevivência dos pacientes ≥7 dias | ||||
| Modelo bruto | ||||
| Dose de THC | ≤4,7 mg/dia versus sem THC | 1.06 | 0,9–1,26 | 0,486 |
| >4,7 mg/dia versus nenhum THC | 0,67 | 0,58–0,79 | <0,0001 | |
| Modelo ajustado | ||||
| Dose de THC | ≤4,7 mg/dia versus sem THC | 1.08 | 0,91–1,28 | 0,372 |
| >4,7 mg/dia versus nenhum THC | 0,69 | 0,59–0,81 | <0,0001 | |
| Idade | por ano | 1.01 | 1.01–1.01 | <0,0001 |
| Gênero | feminino versus masculino | 0,95 | 0,91–0,99 | 0,011 |
| Modelo apenas com parâmetros significativos | ||||
| Dose de THC | ≤4,7 mg/dia versus sem THC | 1.08 | 0,91–1,28 | 0,395 |
| >4,7 mg/dia versus nenhum THC | 0,68 | 0,59–0,8 | <0,0001 | |
| Idade | por ano | 1.01 | 1.01–1.01 | <0,0001 |
| Gênero | feminino versus masculino | 0,94 | 0,9–0,98 | 0,003 |
| Sintoma | dor | 1.11 | 1.06–1.16 | <0,0001 |
| urologia | 0,87 | 0,81–0,93 | <0,0001 | |
| ferimento | 0,93 | 0,86–1 | 0,047 | |
| Coorte 2: Tempo de sobrevivência dos pacientes de 7 a 100 dias | ||||
| Modelo bruto | ||||
| Dose de THC | ≤4,7 mg/dia versus sem THC | 1.02 | 0,84–1,24 | 0,863 |
| >4,7 mg/dia versus nenhum THC | 0,68 | 0,56–0,82 | <0,0001 | |
| Modelo ajustado | ||||
| Dose de THC | ≤4,7 mg/dia versus sem THC | 1.05 | 0,86–1,27 | 0,644 |
| >4,7 mg/dia versus nenhum THC | 0,70 | 0,57–0,85 | <0,001 | |
| Idade | por ano | 1.01 | 1.01–1.01 | <0,0001 |
| Gênero | feminino versus masculino | 0,99 | 0,94–1,04 | 0,622 |
| Modelo apenas com parâmetros significativos | ||||
| Dose de THC | ≤4,7 mg/dia versus sem THC | 1.04 | 0,85–1,26 | 0,707 |
| >4,7 mg/dia versus nenhum THC | 0,70 | 0,58–0,85 | <0,001 | |
| Idade | por ano | 1.01 | 1.01–1.01 | <0,0001 |
| Sintoma | outros sintomas graves | 1.09 | 1,04–1,15 | 0,001 |
IC, intervalo de confiança; THC, tetrahidrocanabinol.
*Sintoma complexo.
Além disso, os pacientes do sexo feminino tiveram um tempo de sobrevida mais longo do que os pacientes do sexo masculino (taxa de risco 0,05, IC 95%: 0,91–0,99), mas esse efeito só foi significativo na coorte 1. O tempo de sobrevida diminuiu com o aumento da idade. Quando os principais sintomas foram incluídos no modelo, o uso de THC foi irrelevante para os resultados acima mencionados.
Pacientes com sintomas urológicos e de feridas tiveram tempos de sobrevivência significativamente mais longos. Pacientes cujo sintoma principal era dor tiveram menor tempo de sobrevida. Os resultados do modelo ajustado para a coorte 2 são muito semelhantes aos da coorte 1. Mas na coorte 2, o género não foi relevante em termos do tempo de sobrevivência final e os doentes com outros sintomas graves apresentaram uma taxa de risco mais elevada.
Discussão e conclusão
Os dados do estudo mostram um impacto significativo do THC na sobrevivência de pacientes ambulatoriais em cuidados paliativos que sobrevivem à prescrição por pelo menos 7 dias e usam mais de 4,7 mg/dia. O tempo médio de sobrevivência foi prolongado em 15 dias naquele que é provavelmente o grupo de pacientes mais adequado (coorte 2) – desde um tempo de sobrevivência de 25 dias sem terapia com THC até 40 dias com uma dose diária de THC superior a 4,7 mg por dia. Este prolongamento por mais de 2 semanas pode ser considerado substancial. Além da mera sobrevivência, os pacientes com THC tornam-se mais ativos mental e fisicamente, o que também está de acordo com os efeitos farmacológicos do THC e de outros canabinóides [ 6–9 ] . O aumento da actividade e a melhoria da qualidade de vida poderão permitir aos pacientes renovar o contacto social com familiares e amigos e resolver assuntos essenciais antes de morrer.
Este impacto na sobrevivência não foi encontrado no grupo de pacientes com uma dose de THC inferior a 4,7 mg por dia, e isto demonstra um efeito dose-resposta do THC na sobrevivência. Essa dose baixa corresponde a 6 gotas de 0,8 mg cada de THC, ou menos de um comprimido de 5 mg por dia. A dose mediana no grupo com dose mais elevada foi de 7,2 mg/dia, mas ainda é substancialmente inferior a 15 mg/dia, que é a dosagem média para pacientes não paliativos com dor crônica ou outras indicações [ 10–12 ].
Além disso, a Sociedade Alemã de Medicina Paliativa recomenda entre 5 e 160 mg de THC por dia para aumentar o apetite [ 13 ]. Para terapia da dor, recomenda-se uma dosagem diária de até 30 mg de THC [ 14 ].
A terapia com baixas doses de THC é relevante no contexto de múltiplas comorbidades e polimedicação, como nos cuidados paliativos e é, portanto, importante perceber que baixas doses de THC melhoram a síndrome de estabilização psicovegetativa ou a qualidade de vida [ 4 ]. Uma possível explicação para a falta de efeito no grupo de pacientes com menos de 4,7 mg por dia pode residir em nossa observação de que mesmo pacientes com doses muito baixas de THC tornam-se mentalmente mais claros (por exemplo, por causa da economia de opioides) [ 4 ] e desenvolver a capacidade de deixar ir e morrer.
Por último, mas não menos importante, não queremos explicitamente discutir quaisquer efeitos anticancerígenos do THC e do CBM, respetivamente. O THC foi utilizado na fase terminal, com tempos de sobrevivência curtos, nos quais os efeitos anticancerígenos – se é que existem – têm maior probabilidade de serem eficazes. A questão dos efeitos anticancerígenos é amplamente discutida em outros lugares [ 15 ].
Este estudo tem várias limitações:
O estudo teve um desenho retrospectivo e utilizou dados do mundo real da pesquisa complementar exigida por lei. No entanto, utilizar a data da primeira consulta do médico do SAPC após a inclusão do paciente no SAPC como ponto de partida para o cálculo do tempo de sobrevivência permite comparar pacientes com e sem THC.
Em segundo lugar, este estudo incluiu um grande número de pacientes paliativos, mas nem todos foram considerados para análise. A exclusão de pacientes com menos de 7 dias em SAPC das coortes 1 e 2 parece justificável devido ao tempo necessário para fornecer THC ao paciente e estabelecer um possível efeito terapêutico. Ao excluir pacientes com mais de 100 dias em SAPC na coorte 2, os pacientes sem estado paliativo grave foram excluídos do estudo. Assim, a coorte 2 reflete melhor o mundo real dos pacientes paliativos ambulatoriais.
Terceiro, esta análise baseia-se na dose mais elevada documentada de THC dada a cada paciente. Não podemos excluir a possibilidade de que entre a inclusão no SAPC e o último registo feito tenham sido administradas doses ainda mais elevadas. Além disso, não documentamos quaisquer interrupções na administração de THC. Finalmente, não podemos excluir a possibilidade de que os pacientes tenham recebido mais CBM em algum momento posterior. Tal tratamento é, no entanto, muito raro em Brandemburgo.
Quarto, pode haver diferenças na forma como o THC foi utilizado nos cinco centros. Este ponto foi abordado levando-se em consideração um efeito de cluster na análise estatística. Quinto, este estudo não foi concebido para considerar o efeito do THC noutros parâmetros, tais como dor, apetite, ansiedade, qualidade do sono, e não registou efeitos secundários nos três grupos.
Não podemos excluir que os pacientes com uma condição geral melhor tenham maior probabilidade de receber THC e não pudemos considerar este ponto na nossa análise. Esta é a razão para realizar estudos mais rigorosos investigando este assunto. Estudos prospectivos que considerem outros desfechos, incluindo mortalidade e efeitos colaterais, deverão ser realizados no futuro. A partir dos dados disponíveis, podemos concluir que as atuais práticas de prescrição privam os pacientes de dias de vida. Assim, tendo em conta o seu prolongamento significativo do tempo de sobrevivência dos pacientes, a terapia com THC deve ser incluída como parte da terapia de primeira linha para pacientes paliativos ambulatoriais.
Agradecimentos
Agradecemos a todos os membros das equipes SAPC participantes por fornecerem seus dados para análise:
- Dr. Hartmut Parthe, SAPV – Equipe Priegnitz.
- Dr. Michael Schmidt, PCT-Oderfluß/Frankfurth/Oder.
- Dipl.-Med. Astrid Tributh, PCT Potsdam e Umland GbR.
- Dr. Steffen Wolf, PCT Spreewald, Cottbus.
Além disso, agradecemos a Ralf Bimberg da StatConsult IT-Service GmbH que forneceu o software para análise de dados do “PalliDOC ® ” e a Ruwen Böhm que fez uma primeira análise preliminar de dados.
Declaração de Ética
O consentimento informado por escrito dos participantes não foi exigido de acordo com as diretrizes nacionais. Esta revisão retrospectiva dos dados dos pacientes não exigiu aprovação ética de acordo com as diretrizes locais/nacionais.
Declaração de conflito de interesse
TH: taxas para palestras e despesas de viagem de empresas distribuidoras e/ou produtoras de cannabis, como Avextra, Demecan, Spectrum, Sanity-Group e Stada; honorários para palestras da Deutschen Gesellschaft für Schmerzmedizin e da Bundesverband der pharmazeutischen Cannabinoidunternehmen (BPC); TH é membro dos Conselhos Consultivos da Avextra e do Sanity-Group. KG: taxas para palestras e despesas de viagem de empresas distribuidoras e/ou produtoras de cannabis, como Demecan, Sanity-Group e Stada; KG é membro do Conselho Consultivo do Sanity-Group. AG: taxas para palestras da empresa distribuidora e/ou produtora de cannabis Stada. FS: sem conflito de interesses.
Contribuições do autor
KG e AG desenvolveram a ideia inicial do estudo e redigiram o rascunho do manuscrito. FS analisou os dados do PalliDOC ® e preparou os números. TH avaliou e discutiu os resultados. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.
Declaração de disponibilidade de dados
Os dados de pesquisa associados a este artigo são dados cegos de pacientes. Esses dados não estão disponíveis por razões éticas. Outras dúvidas podem ser direcionadas ao autor correspondente.
